GUMed
Rejestry pokazują wszystkich pacjentów w codziennej rzeczywistości
Autor: Iwona Konarska
Data: 25.10.2023
O tym, jak bazy danych niekiedy zaskakująco weryfikują badania randomizowane, „Menedżer Zdrowia” rozmawia z prof. Krzysztofem Narkiewiczem, kierownikiem Katedry i Kliniki Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, członkiem Rady Naukowej Polpharmy.
Naukowa Fundacji Polpharmy co roku od ponad dwudziestu lat realizuje konkurs na projekt badawczy, którego celem jest wspieranie najbardziej twórczych naukowców w realizacji ich pomysłów. Tegoroczną edycję poświęcono bazom danych i ich roli w wyznaczaniu postępu polskiej medycyny i farmacji.
Zachęcamy do lektury wywiadu z prof. Krzysztofem Narkiewiczem.
Kardiologia jest świetnym przykładem dobrego wykorzystania baz danych, czego w Polsce ilustracją są dane z POLKARD-u – Programu Profilaktyki i Leczenia Chorób Sercowo-Naczyniowych. Jednak fundamentem wytycznych i zaleceń są badania kliniczne.
– Tak, w kardiologii tradycyjnie swoje decyzje terapeutyczne opieramy na randomizowanych badaniach klinicznych. Te badania, w których mamy dwie grupy pacjentów, rozpoczęły się na szerszą skalę mniej więcej 40 lat temu i zmieniły obraz ówczesnej kardiologii. Na początku polegały one na leczeniu aktywnym versus grupa kontrolna, otrzymująca placebo, gdy ani badany, ani chory, ani nawet lekarz nie wiedzieli, do jakiego sposobu leczenia jest przypisany dany pacjent. Później były to głównie badania porównujące dwa sposoby aktywnego leczenia, między innymi przy podaniu dwóch różnych substancji. Wyniki były podstawą tworzenia rekomendacji dotyczących leczenia choroby wieńcowej, niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego, również udaru, a więc dotyczyły medycyny sercowo-naczyniowej. Te badania mają olbrzymią zaletę obiektywizmu, bo nie ma lepszego sposobu niż randomizowane badanie kliniczne, w trakcie którego chory nie wie, czy jest leczony w sposób aktywny, czy dostaje placebo.
Dlaczego ta niewiedza jest taka ważna?
– Bywa, że osoby, które otrzymują placebo, zgłaszają działania niepożądane, ale te same osoby równie często deklarują poprawę samopoczucia. Oznacza to, że musimy zawsze uwzględnić efekty wynikające z naszej psychiki. Ocenić terapię jako bardzo dobrą możemy, dopiero gdy pokażemy, że nowy sposób leczenia versus placebo daje większe korzyści, oznacza lepszą ochronę sercowo-naczyniową i nie ma więcej poważnych działań niepożądanych niż placebo. Właśnie zgodnie z tymi klasycznymi randomizowanymi badaniami zmieniły się europejskie i polskie rekomendacje dotyczące leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego. To jest korzyść z nich płynąca. Minusem jest fakt, że są one niezwykle drogie. Randomizowane badanie kosztuje nieraz kilkadziesiąt milionów euro i dlatego są one przeprowadzane jedynie w przypadku nowych molekuł. Obecnie wiele badań, np. z flozynami, prowadzi się w klasyczny sposób – mamy wiele tysięcy chorych przypisanych albo do standardowego leczenia plus placebo, albo standardowego leczenia plus nowy lek. Natomiast pomysłem, pozwalającym zobaczyć, jak wygląda codzienna praktyka kliniczna, są rejestry, bazy danych, które mogą dostarczyć wielu bardzo ważnych informacji na temat tego, co dzieje się w codziennej praktyce klinicznej.
Badania naukowe porównałabym do książki kucharskiej, w której każdy przepis jest idealny, a bazy danych to codzienność w kuchni, gdzie przepis zderza się z realnymi możliwościami.
– To dobre porównanie. Do randomizowanych badań klinicznych często trafiają tylko nieliczni chorzy. Jest bardzo wiele kryteriów włączenia, wyłączenia i czasami nawet jedynie co piąty–szósty chory z populacji pacjentów zostałby do niego zakwalifikowany. Tymczasem rejestry pokazują całą populację pacjentów w codziennej rzeczywistości. Jeżeli są prowadzone w sposób systematyczny, mogą być – poza randomizowanymi badaniami klinicznymi – cennym źródłem informacji. W wielu krajach, głównie europejskich, funkcjonują nie tylko doskonałe rejestry, ale także system monitorowania, od chwili urodzenia, stanu zdrowia całej populacji. Przykładem są kraje skandynawskie, np. w Finlandii w centralnych bazach danych są zebrane wszystkie informacje dotyczące chorych, które można uzupełniać badaniami obrazowymi, informacjami o lekach, wynikami badań laboratoryjnych. Znajdziemy tam również kolejne informacje dotyczące hospitalizacji, wizyt ambulatoryjnych. Z taką całościową wiedzą można bardzo precyzyjnie monitorować leczenie i stan zdrowia pacjenta na przestrzeni wielu lat. Szwecja i Dania też mają doskonałe rejestry, które pozwalają ocenić stan pacjentów, np. chorych na cukrzycę i choroby sercowo-naczyniowe. W innych państwach europejskich jest trochę gorzej, ale Szkocja nawet na tle Anglii ma doskonałe prospektywne rejestry. Są też przykłady bardzo dobrych rejestrów jedynie dla pewnych obszarów, przykładowo w Lombardii zgromadzono całościowe dane na temat stanu zdrowia obywateli. W innych krajach czasami są tworzone rejestry poświęcone określonemu zagadnieniu. Przykładem może być Polska, gdzie powstał cenny rejestr dotyczący ostrych zespołów wieńcowych.
Co ogranicza w Polsce powstawanie baz danych?
– Wyzwaniem w Polsce jest współpraca z Narodowym Funduszem Zdrowia, dostępność danych, ich anonimizowanie. Cenna jest inicjatywa Agencji Badań Medycznych dotycząca cyfrowych centrów, które być może ułatwią połączenie dotychczasowych zasobów. Przykładowo, mówiąc o zasobach szpitalnych, mamy na myśli kilkaset tysięcy, nawet milionów chorych w odniesieniu do baz danych dużych szpitali uniwersyteckich. Są to olbrzymie zasoby do wykorzystania, jednak musimy najpierw rozwiązać wiele zagadnień prawnych czy logistycznych. Warto jednak, ponieważ to jest bardzo ważny zasób wiedzy medycznej, która może być wykorzystana, żeby weryfikować wyniki randomizowanych badań klinicznych, obserwować pewne trendy i nawet przeprowadzać badania o charakterze pseudorandomizacji. Nie jest to wtedy klasyczne badanie, ale wybór z dużej rzeszy chorych osób porównywalnych, u których zastosowano różne terapie. Jeśli uwzględnimy wiek, płeć, inne czynniki ryzyka, również możemy wysnuć wiedzę z tego rodzaju rejestrów. Mają one czasami charakter międzynarodowy, tak jak w przypadku prac Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Oczywiście to może być bardzo ciekawe spojrzenie na medycynę.
Posłużę się raz jeszcze tym porównaniem wyników badań klinicznych z książką kucharską, a baz danych z zastosowaniem przepisu w realnym życiu. Są ze sobą ściśle powiązane, choć mogą mówić coś innego...
– Rzeczywiście, randomizowane badanie to kilkaset stron protokołu, przygotowanego z przestrzeganiem wszystkich reguł, a życie wygląda zawsze trochę inaczej. Najczęściej mamy kilka randomizowanych badań klinicznych, na podstawie których powstają rekomendacje wskazujące, jak postępować w konkretnej sytuacji. Natomiast rejestr umożliwia odpowiedź na pytanie, jak często w codziennej praktyce stosujemy się do rekomendacji. Możemy zadać sobie pytanie, jakie są przyczyny tego, że nie stosujemy się do rekomendacji, czy dany lek lub procedura nie są dostępne, a może logistycznie nie jesteśmy przygotowani do tego, żeby je wdrożyć? Może lekarze potrzebują więcej edukacji albo problem leży po stronie pacjentów, którzy z jakiegoś powodu nie stosują się do zaleceń? Powodów może być bardzo dużo i tym ważniejsze jest prowadzenie rejestrów. Pozwalają one na przestrzeni lat ocenić tendencję – jakie efekty terapii osiągamy w codziennej praktyce.
Ważne jest to „na przestrzeni lat”. Może wtedy zostać zweryfikowana opinia o leku.
– Tak, największe badania randomizowane dotyczą 20–25 tysięcy osób obserwowanych przez cztery lata, a tymczasem, żeby potwierdzić i korzyści, i bezpieczeństwo danego leczenia, potrzebujemy większej rzeszy chorych obserwowanych przez dłuższy czas. Obecnie – właśnie na podstawie wieloletnich rejestrów – wiemy, że na przykład statyny dają mniej działań niepożądanych, niż na początku nam się wydawało. Badania dotyczyły kilku tysięcy osób, obserwowanych przez kilka lat, a rejestry pozwoliły nam ocenić miliony przez wiele lat. I potwierdzić bezpieczeństwo statyn. Podobnie jest z każdą nową molekułą czy metodą leczenia inwazyjnego – zawsze ogromną zaletą wynikającą z istnienia rejestrów jest możliwość obserwowania korzyści lub potencjalnego zagrożenia. Wyjątkowo ważne są zestawienia dotyczące chorób rzadkich, szczególnie w pediatrii, kiedy choroba występuje tak rzadko, że w skali kraju mówimy o kilkunastu, maksymalnie kilkudziesięciu osobach chorych. I konieczne jest stworzenie rejestrów pozwalających dowiedzieć się więcej na temat tej jednostki chorobowej. Istotne jest wtedy łączenie baz międzynarodowych, bo większa grupa, np. kilkuset pacjentów, pozwala poznać mechanizmy prowadzące do chorób rzadkich czy też określić optymalny sposób leczenia. Reasumując, można tworzyć bardzo różne rejestry, służące do wielu celów.
W jaki sposób tworzy się bazy danych na poziomie kliniki?
– Elektroniczny system zbierania informacji o chorych musi być tworzony z zachowaniem RODO. Jeżeli chcemy te informacje wykorzystywać dla celów badawczych, będzie potrzebna zgoda komisji etycznej na tego rodzaju analizę, także zgoda szpitala na wykorzystanie tych danych i oczywiście ich anonimizacja. Jest to sposób, żeby w ramach jednej jednostki uzyskać dużą bazę danych. Jednak w przyszłości będziemy odchodzili od rejestrów oderwanych od systemów elektronicznych. Aktualne korzystają z olbrzymich klinicznych zasobów, które mamy w szpitalach, chociażby akademickich. Jestem optymistą. Konkurs ABM na tworzenie centrów medycyny cyfrowej pozwala sądzić, że to jest dobry kierunek, aby zdobyć informacje w skali całego kraju dotyczące różnego rodzaju jednostek chorobowych.
Jakie informacje z baz danych byłyby dla pana najciekawsze?
– Oczywiście najbardziej interesuję się nadciśnieniem tętniczym, ale także związanymi z nim powikłaniami, czyli np. bardzo bliskim związkiem nadciśnienia tętniczego z niewydolnością serca. Jest ono niezwykle ważnym czynnikiem ryzyka także w kontekście powikłań neurologicznych, głównie udaru mózgu. Wiemy, że nadciśnienie tętnicze zaczyna się wcześnie, często już u dzieci, u młodzieży, czyli ważne są obserwacje od wieku pediatrycznego do dorosłego. Gdybym jednak miał wybrać jedną kwestię, dla której ważne jest wykorzystanie tego rodzaju narzędzi, byłoby to poznanie różnic w zakresie nie tylko nadciśnienia tętniczego, ale generalnie chorób sercowo-naczyniowych, w zależności od płci. Traktowaliśmy choroby sercowo-naczyniowe jako choroby mężczyzn, do dzisiaj pokutuje informacja, że kobiety są przed nimi chronione. Rzeczywiście tak jest, ale do pewnego wieku, u kobiet po 55. roku życia diagnozuje się je częściej niż u mężczyzn. Warto byłoby dowiedzieć się, jakie czynniki o tym decydują i jaka profilaktyka mogłaby odwrócić ten trend. Tak, poznanie tajemnic związanych z chorobami sercowo- naczyniowymi w zależności od płci, szczególnie u kobiet, wydaje mi się niezwykle ciekawe.
Zachęcamy do lektury wywiadu z prof. Krzysztofem Narkiewiczem.
Kardiologia jest świetnym przykładem dobrego wykorzystania baz danych, czego w Polsce ilustracją są dane z POLKARD-u – Programu Profilaktyki i Leczenia Chorób Sercowo-Naczyniowych. Jednak fundamentem wytycznych i zaleceń są badania kliniczne.
– Tak, w kardiologii tradycyjnie swoje decyzje terapeutyczne opieramy na randomizowanych badaniach klinicznych. Te badania, w których mamy dwie grupy pacjentów, rozpoczęły się na szerszą skalę mniej więcej 40 lat temu i zmieniły obraz ówczesnej kardiologii. Na początku polegały one na leczeniu aktywnym versus grupa kontrolna, otrzymująca placebo, gdy ani badany, ani chory, ani nawet lekarz nie wiedzieli, do jakiego sposobu leczenia jest przypisany dany pacjent. Później były to głównie badania porównujące dwa sposoby aktywnego leczenia, między innymi przy podaniu dwóch różnych substancji. Wyniki były podstawą tworzenia rekomendacji dotyczących leczenia choroby wieńcowej, niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego, również udaru, a więc dotyczyły medycyny sercowo-naczyniowej. Te badania mają olbrzymią zaletę obiektywizmu, bo nie ma lepszego sposobu niż randomizowane badanie kliniczne, w trakcie którego chory nie wie, czy jest leczony w sposób aktywny, czy dostaje placebo.
Dlaczego ta niewiedza jest taka ważna?
– Bywa, że osoby, które otrzymują placebo, zgłaszają działania niepożądane, ale te same osoby równie często deklarują poprawę samopoczucia. Oznacza to, że musimy zawsze uwzględnić efekty wynikające z naszej psychiki. Ocenić terapię jako bardzo dobrą możemy, dopiero gdy pokażemy, że nowy sposób leczenia versus placebo daje większe korzyści, oznacza lepszą ochronę sercowo-naczyniową i nie ma więcej poważnych działań niepożądanych niż placebo. Właśnie zgodnie z tymi klasycznymi randomizowanymi badaniami zmieniły się europejskie i polskie rekomendacje dotyczące leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego. To jest korzyść z nich płynąca. Minusem jest fakt, że są one niezwykle drogie. Randomizowane badanie kosztuje nieraz kilkadziesiąt milionów euro i dlatego są one przeprowadzane jedynie w przypadku nowych molekuł. Obecnie wiele badań, np. z flozynami, prowadzi się w klasyczny sposób – mamy wiele tysięcy chorych przypisanych albo do standardowego leczenia plus placebo, albo standardowego leczenia plus nowy lek. Natomiast pomysłem, pozwalającym zobaczyć, jak wygląda codzienna praktyka kliniczna, są rejestry, bazy danych, które mogą dostarczyć wielu bardzo ważnych informacji na temat tego, co dzieje się w codziennej praktyce klinicznej.
Badania naukowe porównałabym do książki kucharskiej, w której każdy przepis jest idealny, a bazy danych to codzienność w kuchni, gdzie przepis zderza się z realnymi możliwościami.
– To dobre porównanie. Do randomizowanych badań klinicznych często trafiają tylko nieliczni chorzy. Jest bardzo wiele kryteriów włączenia, wyłączenia i czasami nawet jedynie co piąty–szósty chory z populacji pacjentów zostałby do niego zakwalifikowany. Tymczasem rejestry pokazują całą populację pacjentów w codziennej rzeczywistości. Jeżeli są prowadzone w sposób systematyczny, mogą być – poza randomizowanymi badaniami klinicznymi – cennym źródłem informacji. W wielu krajach, głównie europejskich, funkcjonują nie tylko doskonałe rejestry, ale także system monitorowania, od chwili urodzenia, stanu zdrowia całej populacji. Przykładem są kraje skandynawskie, np. w Finlandii w centralnych bazach danych są zebrane wszystkie informacje dotyczące chorych, które można uzupełniać badaniami obrazowymi, informacjami o lekach, wynikami badań laboratoryjnych. Znajdziemy tam również kolejne informacje dotyczące hospitalizacji, wizyt ambulatoryjnych. Z taką całościową wiedzą można bardzo precyzyjnie monitorować leczenie i stan zdrowia pacjenta na przestrzeni wielu lat. Szwecja i Dania też mają doskonałe rejestry, które pozwalają ocenić stan pacjentów, np. chorych na cukrzycę i choroby sercowo-naczyniowe. W innych państwach europejskich jest trochę gorzej, ale Szkocja nawet na tle Anglii ma doskonałe prospektywne rejestry. Są też przykłady bardzo dobrych rejestrów jedynie dla pewnych obszarów, przykładowo w Lombardii zgromadzono całościowe dane na temat stanu zdrowia obywateli. W innych krajach czasami są tworzone rejestry poświęcone określonemu zagadnieniu. Przykładem może być Polska, gdzie powstał cenny rejestr dotyczący ostrych zespołów wieńcowych.
Co ogranicza w Polsce powstawanie baz danych?
– Wyzwaniem w Polsce jest współpraca z Narodowym Funduszem Zdrowia, dostępność danych, ich anonimizowanie. Cenna jest inicjatywa Agencji Badań Medycznych dotycząca cyfrowych centrów, które być może ułatwią połączenie dotychczasowych zasobów. Przykładowo, mówiąc o zasobach szpitalnych, mamy na myśli kilkaset tysięcy, nawet milionów chorych w odniesieniu do baz danych dużych szpitali uniwersyteckich. Są to olbrzymie zasoby do wykorzystania, jednak musimy najpierw rozwiązać wiele zagadnień prawnych czy logistycznych. Warto jednak, ponieważ to jest bardzo ważny zasób wiedzy medycznej, która może być wykorzystana, żeby weryfikować wyniki randomizowanych badań klinicznych, obserwować pewne trendy i nawet przeprowadzać badania o charakterze pseudorandomizacji. Nie jest to wtedy klasyczne badanie, ale wybór z dużej rzeszy chorych osób porównywalnych, u których zastosowano różne terapie. Jeśli uwzględnimy wiek, płeć, inne czynniki ryzyka, również możemy wysnuć wiedzę z tego rodzaju rejestrów. Mają one czasami charakter międzynarodowy, tak jak w przypadku prac Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Oczywiście to może być bardzo ciekawe spojrzenie na medycynę.
Posłużę się raz jeszcze tym porównaniem wyników badań klinicznych z książką kucharską, a baz danych z zastosowaniem przepisu w realnym życiu. Są ze sobą ściśle powiązane, choć mogą mówić coś innego...
– Rzeczywiście, randomizowane badanie to kilkaset stron protokołu, przygotowanego z przestrzeganiem wszystkich reguł, a życie wygląda zawsze trochę inaczej. Najczęściej mamy kilka randomizowanych badań klinicznych, na podstawie których powstają rekomendacje wskazujące, jak postępować w konkretnej sytuacji. Natomiast rejestr umożliwia odpowiedź na pytanie, jak często w codziennej praktyce stosujemy się do rekomendacji. Możemy zadać sobie pytanie, jakie są przyczyny tego, że nie stosujemy się do rekomendacji, czy dany lek lub procedura nie są dostępne, a może logistycznie nie jesteśmy przygotowani do tego, żeby je wdrożyć? Może lekarze potrzebują więcej edukacji albo problem leży po stronie pacjentów, którzy z jakiegoś powodu nie stosują się do zaleceń? Powodów może być bardzo dużo i tym ważniejsze jest prowadzenie rejestrów. Pozwalają one na przestrzeni lat ocenić tendencję – jakie efekty terapii osiągamy w codziennej praktyce.
Ważne jest to „na przestrzeni lat”. Może wtedy zostać zweryfikowana opinia o leku.
– Tak, największe badania randomizowane dotyczą 20–25 tysięcy osób obserwowanych przez cztery lata, a tymczasem, żeby potwierdzić i korzyści, i bezpieczeństwo danego leczenia, potrzebujemy większej rzeszy chorych obserwowanych przez dłuższy czas. Obecnie – właśnie na podstawie wieloletnich rejestrów – wiemy, że na przykład statyny dają mniej działań niepożądanych, niż na początku nam się wydawało. Badania dotyczyły kilku tysięcy osób, obserwowanych przez kilka lat, a rejestry pozwoliły nam ocenić miliony przez wiele lat. I potwierdzić bezpieczeństwo statyn. Podobnie jest z każdą nową molekułą czy metodą leczenia inwazyjnego – zawsze ogromną zaletą wynikającą z istnienia rejestrów jest możliwość obserwowania korzyści lub potencjalnego zagrożenia. Wyjątkowo ważne są zestawienia dotyczące chorób rzadkich, szczególnie w pediatrii, kiedy choroba występuje tak rzadko, że w skali kraju mówimy o kilkunastu, maksymalnie kilkudziesięciu osobach chorych. I konieczne jest stworzenie rejestrów pozwalających dowiedzieć się więcej na temat tej jednostki chorobowej. Istotne jest wtedy łączenie baz międzynarodowych, bo większa grupa, np. kilkuset pacjentów, pozwala poznać mechanizmy prowadzące do chorób rzadkich czy też określić optymalny sposób leczenia. Reasumując, można tworzyć bardzo różne rejestry, służące do wielu celów.
W jaki sposób tworzy się bazy danych na poziomie kliniki?
– Elektroniczny system zbierania informacji o chorych musi być tworzony z zachowaniem RODO. Jeżeli chcemy te informacje wykorzystywać dla celów badawczych, będzie potrzebna zgoda komisji etycznej na tego rodzaju analizę, także zgoda szpitala na wykorzystanie tych danych i oczywiście ich anonimizacja. Jest to sposób, żeby w ramach jednej jednostki uzyskać dużą bazę danych. Jednak w przyszłości będziemy odchodzili od rejestrów oderwanych od systemów elektronicznych. Aktualne korzystają z olbrzymich klinicznych zasobów, które mamy w szpitalach, chociażby akademickich. Jestem optymistą. Konkurs ABM na tworzenie centrów medycyny cyfrowej pozwala sądzić, że to jest dobry kierunek, aby zdobyć informacje w skali całego kraju dotyczące różnego rodzaju jednostek chorobowych.
Jakie informacje z baz danych byłyby dla pana najciekawsze?
– Oczywiście najbardziej interesuję się nadciśnieniem tętniczym, ale także związanymi z nim powikłaniami, czyli np. bardzo bliskim związkiem nadciśnienia tętniczego z niewydolnością serca. Jest ono niezwykle ważnym czynnikiem ryzyka także w kontekście powikłań neurologicznych, głównie udaru mózgu. Wiemy, że nadciśnienie tętnicze zaczyna się wcześnie, często już u dzieci, u młodzieży, czyli ważne są obserwacje od wieku pediatrycznego do dorosłego. Gdybym jednak miał wybrać jedną kwestię, dla której ważne jest wykorzystanie tego rodzaju narzędzi, byłoby to poznanie różnic w zakresie nie tylko nadciśnienia tętniczego, ale generalnie chorób sercowo-naczyniowych, w zależności od płci. Traktowaliśmy choroby sercowo-naczyniowe jako choroby mężczyzn, do dzisiaj pokutuje informacja, że kobiety są przed nimi chronione. Rzeczywiście tak jest, ale do pewnego wieku, u kobiet po 55. roku życia diagnozuje się je częściej niż u mężczyzn. Warto byłoby dowiedzieć się, jakie czynniki o tym decydują i jaka profilaktyka mogłaby odwrócić ten trend. Tak, poznanie tajemnic związanych z chorobami sercowo- naczyniowymi w zależności od płci, szczególnie u kobiet, wydaje mi się niezwykle ciekawe.
