Terapie radioligandowe w nowotworach neuroendokrynnych i raku prostaty

Celowane przeciwnowotworowe terapie radioligandowe, w Polsce wciąż mało dostrzegane, na świecie są jednym z najszybciej rozwijających się kierunków w medycynie. Na czym polega ich unikatowe działanie? W jakich nowotworach i na jakim etapie zaawansowania choroby znajdują zastosowanie? Co warto zmienić, aby terapie radioligandowe i inne osiągnięcia współczesnej medycyny nuklearnej mogły posłużyć większej liczbie chorych w naszym kraju? Ciekawa dyskusja na te tematy odbyła się podczas Wizji Zdrowia.

W panelu „Celowane terapie radioligandowe (RLT) przyszłością onkologii?”, który odbył się 9 października w trakcie VIII Kongresu Wizja Zdrowia – Diagnoza i Przyszłość – Foresight Medyczny, udział wzięli:

• Marek Dedecjus z Polskiego Towarzystwa Biopsji Narządowej, kierownik Kliniki Endokrynologii Onkologicznej i Medycyny Nuklearnej Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie,
• Leszek Królicki z Polskiego Towarzystwa Medycyny Nuklearnej, kierownik Zakładu Medycyny Nuklearnej Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, konsultant krajowy w dziedzinie medycyny nuklearnej,
• Mateusz Oczkowski, zastępca dyrektora Departamentu Polityki Lekowej i Farmacji Ministerstwa Zdrowia,
• Piotr Rutkowski, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie,
• Anna Sowa-Staszczak z Polskiego Towarzystwa Medycyny Nuklearnej, kierownik Zakładu Medycyny Nuklearnej Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

Moderował Bartosz Kwiatek.

Od lewej: Bartosz Kwiatek, Marek Dedecjus, Leszek Królicki, Anna Sowa-Staszczak i Mateusz Oczkowski

Terapia radioligandowa (radioligand therapy – RLT) polega na dostarczaniu promieniowania radioaktywnego β lub α bezpośrednio do komórek rakowych, w sposób ukierunkowany, dzięki czemu minimalizowany jest wpływ radiofarmaceutyku na otaczające je zdrowe komórki.

– Ligand to związek wybiórczo łączący się na przykład z precyzyjnie określonymi receptorami, których ekspresja jest szczególnie nasilona na powierzchni komórek nowotworowych. Ligandami najczęściej są białka, ale mogą być nimi także inne związki, jak chociażby aminy biogenne czy hormony. Radioligand to ligand połączony z radioizotopem, będącym emiterem promieniowania jonizującego, które powoduje uszkodzenie struktur komórkowych. Do tej pory terapie radioligandowe znalazły zastosowanie w kilku nowotworach, ale w ostatnim czasie popularność tej metody koncentruje się wokół dwóch: guzów neuroendokrynnych trzustki i przewodu pokarmowego oraz raka prostaty. Wynika to z obecności specyficznych receptorów na powierzchni komórek, do których przyłącza się podany radiofarmaceutyk. Nowotwory neuroendokrynne charakteryzują się nadekspresją receptorów dla somatostatyny na powierzchni komórek nowotworowych. Podając pacjentowi analog somatostatyny połączony z odpowiednim izotopem promieniotwórczym, możemy przeprowadzić diagnostykę, która umożliwia identyfikację miejsc patologicznej ekspresji tych receptorów w organizmie, a następnie na podstawie wyniku tego badania przeprowadzić ukierunkowane na te miejsca leczenie. Pierwsze celowane leczenie radioligandowe nowotworów neuroendokrynnych w Polsce zostało przeprowadzone już w 2004 r. – wyjaśniła prof. dr hab. n. med. Anna Sowa-Staszczak, kierownik Zakładu Medycyny Nuklearnej Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

Anna Sowa-Staszczak

Obecnie terapia radioligandowa zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego jest w Polsce refundowana w ramach obowiązującego od listopada 2022 r. programu lekowego B.139. Decyzję o kwalifikacji do tego leczenia chorego z guzem nieresekcyjnym lub z przerzutami, przy progresji choroby, podejmuje wielospecjalistyczne konsylium. Zakwalifikowanym pacjentom podaje się oksodotreotyd lutetu (177Lu).

Co z RLT w raku prostaty?

Lutet jest także składową leku radioligandowego stosowanego w leczeniu raka gruczołu krokowego. W tym przypadku radioizotop jest połączony z ligandem specyficznie nakierowanym na antygen PSMA (prostate specific membrane antigen). Receptor PSMA jest zlokalizowany na błonie komórkowej komórek prostaty, a jego ekspresja jest znacznie zwiększona na komórkach nowotworowych. I właśnie do tych komórek dostarcza promieniowanie jonizujące nowoczesny radioligand – 177Lu wipiwotyd-tetraksetan. Związek ten został zarejestrowany w terapii pacjentów z postępującym, opornym na kastrację, rozsianym rakiem gruczołu krokowego, który był już leczony innymi lekami przeciwnowotworowymi. Podstawą rejestracji były korzystne wyniki badania klinicznego III fazy VISION. W badaniu VISION wykazano, że dołączenie do standardowego leczenia radiofarmaceutyku Lu-PSMA znacząco wydłużyło czas wolny od progresji radiologicznej choroby oraz całkowite przeżycie chorych na zaawansowanego raka prostaty. Wyniki badania dowiodły, że terapia radioligandowa jest kolejną szansą na wydłużenie życia, przy zachowaniu dobrej tolerancji leczenia, dla pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty po niepowodzeniu leczenia hormonalnego i chemioterapii. Aktualnie trwają badania dotyczące zastosowania leku radioligandowego z 177Lu we wcześniejszych stadiach raka gruczołu krokowego. Terapia radioligandowa w nowotworze prostaty nie jest jeszcze refundowana w Polsce.

– W ramach wdrażania Krajowej Sieci Onkologicznej opracowujemy nowe polskie wytyczne i standardy dotyczące leczenia poszczególnych nowotworów, które są oceniane przez Agencję Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji. W tych wytycznych uwzględnione są już terapie radioligandowe, np. w rekomendacjach dotyczących leczenia raka gruczołu krokowego – poinformował prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie, przewodniczący Zespołu Ministra Zdrowia ds. Narodowej Strategii Onkologicznej.

Teranostyka zapewnia bezpieczeństwo leczenia

Wszyscy uczestnicy dyskusji zgodnie potwierdzali, że terapia radioligandowa jest leczeniem bezpiecznym i bardzo dobrze tolerowanym przez pacjentów, co jest niezwykle istotne w kontekście jakości życia chorych.

– Poważne działania niepożądane – czy to hematologiczne, czy niewydolność nerek – pojawiają się u mniej niż 10 proc. chorych, którzy otrzymali RLT. Są to bardzo rzadkie przypadki. Na dodatek leczenie RLT jest rozłożone w czasie. Do tej terapii kwalifikowani są pacjenci, u których dynamika wzrostu choroby nie jest zbyt szybka i kolejne cykle podawane są co 8–12 tygodni. Tak duże odstępy czasowe pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia nie są możliwe w przypadku chemioterapii – mówiła prof. Anna Sowa-Staszczak.

Wysokie bezpieczeństwo i niewielka liczba powikłań wynikają z faktu, że RLT jest leczeniem precyzyjnie ukierunkowanym – w przypadku raka prostaty, tak samo jak w nowotworach neuroendokrynnych, przed podaniem pacjentowi radioligandu terapeutycznego przeprowadzana jest diagnostyka, najczęściej z wykorzystaniem PET, która ma na celu zlokalizowanie komórek nowotworowych.

– To ścisłe połączenie diagnostyki z terapią jest określane jako teranostyka. A medycyna nuklearna opiera się na teranostyce. Dawkę terapeutyczną radiofarmaceutyku podajemy tylko tym pacjentom, u których stwierdzamy odpowiednio wysokie gromadzenie się radiofarmaceutyku w zmianach nowotworowych. Dzięki temu mamy pewność, że lek zadziała – tłumaczył prof. dr hab. n. med. Leszek Królicki, kierownik Zakładu Medycyny Nuklearnej Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego i konsultant krajowy w dziedzinie medycyny nuklearnej, dodając, że radioligandy można łączyć z chemioterapią, a także z innymi formami leczenia, których celem jest uczulenie komórek nowotworowych na promieniowanie jonizujące.

Nie tylko w chorobie przerzutowej

Obecnie, zgodnie z zapisami rejestracyjnymi oraz rekomendacjami, leczenie radioligandowe jest stosowane w zaawansowanych stadiach choroby nowotworowej, gdy występują przerzuty i radioterapia czy leczenie operacyjne nie są już skuteczne. Eksperci wyrazili jednak nadzieję, że wkrótce to się zmieni.

– Liczymy na to, że terapia radioligandowa znajdzie zastosowanie nie tylko w leczeniu rozsianej choroby nowotworowej, lecz także w chorobie resztkowej. Tam wydaje się ona bardzo dobrą opcją. Chcielibyśmy móc wprowadzić tę terapię we wcześniejszych stadiach choroby, ale oczywiście potrzebujemy najpierw dowodów naukowych na zasadność takiego postępowania. Znam ośrodek francuski, w którym wykonuje się 50 podań RLT tygodniowo u pacjentów z rakiem prostaty, dlatego myślę, że już niedługo będziemy mieć sporo międzynarodowych danych z praktyki klinicznej dotyczących skuteczności tej terapii. I będą to dowody, które – mam nadzieję – przekonają, że warto ją stosować na wcześniejszych etapach choroby – stwierdził prof. dr hab. n. med. Marek Dedecjus, kierownik Kliniki Endokrynologii Onkologicznej i Medycyny Nuklearnej Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie, ekspert Polskiego Towarzystwa Biopsji Narządowej.

Marek Dedecjus

– Pole do potencjalnych zastosowań terapii radioligandowych w onkologii jest znacznie szersze niż leczenie przerzutów nowotworowych. To może być fenomenalne leczenie uzupełniające. Jest to bardzo bezpieczna terapia, wiążąca się z nielicznymi i niewielkimi powikłaniami, dlatego chciałbym, żeby była w Polsce rozwijana w ramach standardu terapeutycznego – podkreślił prof. Piotr Rutkowski.

– Z naszych doświadczeń wynika, że radioligandy można by z powodzeniem zastosować jako terapię neoadiuwantową w nowotworach neuroendokrynnych przewodu pokarmowego, czyli jako leczenie mające na celu zmniejszenie masy guza przed operacją. Dzięki RLT nowotwory, które są nieresekcyjne, mogą zostać tak ograniczone, że możliwa stanie się ich resekcja i całkowite wyleczenie pacjenta. Kolejnym argumentem za tym, że dobrze by się stało, gdyby była możliwość stosowania tego leczenia wcześniej niż na etapie progresji choroby, jest mała toksyczność terapii radioligandowych. Przy planowaniu całego leczenia onkologicznego bardzo ważne jest to, żeby na samym początku podać pacjentowi taki rodzaj terapii, który nie zamknie mu dalszej ścieżki w przypadku progresji choroby. Powinno to być zatem leczenie jak najmniej toksyczne i jak najbardziej ukierunkowane. A takim leczeniem jest terapia radioligandowa – przekonywała prof. Anna Sowa-Staszczak.

Niedoceniana medycyna nuklearna

Podczas dyskusji wielokrotnie zwracano uwagę na fakt, że paleta zastosowań współczesnej medycyny nuklearnej, zarówno diagnostycznych, jak i terapeutycznych, jest coraz szersza, jednak większość lekarzy wciąż nie docenia tej dziedziny i kojarzy ją tylko z badaniami PET.

– Cieszę się, że rozmawiamy o nowych terapiach radioligandowych, bo nasi koledzy onkolodzy są przyzwyczajeni do obecnych standardów leczenia przeciwnowotworowego, które jeszcze nie uwzględniają osiągnięć medycyny nuklearnej. Warto przekazywać im tę nową wiedzę i przekonywać do nowych terapii. Zwłaszcza że w leczeniu radioligandowym niezbędne jest multidyscyplinarne podejście. Warto też uświadamiać pacjentów w zakresie nowych opcji terapeutycznych. Medycyna nuklearna rozwija się w kolosalnym tempie, nie znam drugiej dziedziny medycyny, która aktualnie tak szybko by się rozwijała. Liczba nowych pomysłów, przełomowych rozwiązań, narzędzi czy produktów medycyny nuklearnej zwiększa się w spektakularnym tempie. Obecnie zbieramy efekty tego, co przez wiele lat działo się w laboratoriach. Choć specjalizacja w dziedzinie medycyny nuklearnej ma olbrzymi potencjał, to mało młodych lekarzy kształci się w tym kierunku. Dlatego warto byłoby pomyśleć o jakichś zachętach dla nich na etapie wyboru specjalizacji – ocenił prof. Marek Dedecjus.

O niedoborach kadrowych mówili także prof. Anna Sowa-Staszczak i prof. Leszek Królicki.

– Naszym problemem jest mała liczba lekarzy specjalistów i mała liczba ośrodków medycyny nuklearnej. W Polsce takich ośrodków jest ok. 60, a porównując się z takimi krajami, jak Czechy lub Węgry, widzimy, że powinno ich być 150. Rocznie wykonujemy 170 tys. klasycznych badań diagnostycznych, ale biorąc pod uwagę naszą populację, powinniśmy ich wykonywać 750 tys. W zasadzie tylko w liczbie wykonywanych badań PET jesteśmy na europejskim poziomie – stwierdził prof. Leszek Królicki.

Produkcja na własny użytek

Mateusz Oczkowski, zastępca dyrektora Departamentu Polityki Lekowej i Farmacji Ministerstwa Zdrowia, zauważył, że medycyna nuklearna to nie tylko stosowanie gotowych radiofarmaceutyków, lecz także produkcja i zastosowanie radiofarmaceutyków przygotowywanych w zakładach medycyny nuklearnej „na własny użytek”. Podkreślił, że resort zdrowia widzi potrzebę wprowadzenia takich przepisów prawnych, które pozwolą w sposób bardziej elastyczny podchodzić do tego typu rozwiązań w diagnostyce i leczeniu pacjentów przez ośrodki medycyny nuklearnej. Oprócz zmian legislacyjnych konieczne jest również budowanie świadomości lekarzy, aby nie „demonizowali” medycyny nuklearnej.

Mateusz Oczkowski

– Cóż może być lepszego niż produkt, który mapuje komórki nowotworowe, a potem działa stricte w te zmapowane komórki z bardzo małym marginesem uszkodzeń komórek towarzyszących i w związku z tym daje mało działań niepożądanych? – skwitował ekspert.

Relacja wideo z sesji dostępna jest na stronie internetowej: www.youtube.com/WbOtnySw.