Nowy lek na schizofrenię skuteczny w chorobie Alzheimera?
| Tagi: | schizofrenia, lek, nowy lek, terapia, choroba Alzheimera |
Trwają intensywne prace nad lekami, które miałyby znaleźć zastosowanie w leczeniu schizofrenii, chorobie Alzheimera oraz innych chorobach neurodegeneracyjnych. Preparaty te są w różnych stadiach rozwoju, większość z nich znajduje się we wczesnej fazie badań klinicznych. Ale sukces tych leków jest niepewny.
Jak pisze portal Nature, odkąd lek na schizofrenię, pierwszy od dziesięcioleci o innowacyjnym mechanizmie działania, uzyskał we wrześniu br. zgodę amerykańskich organów regulacyjnych (FDA), niektórzy badacze ogłosili nową erę w leczeniu zaburzeń i chorób psychicznych.
Przez dziesięciolecia leki na schizofrenię działały zasadniczo w ten sam sposób. Osłabiały aktywność dopaminy - substancji chemicznej zaangażowanej w charakterystyczne objawy zaburzenia, takie jak halucynacje i urojenia. Nowym "dzieckiem" jest KarXT opracowany przez biotechnologiczną firmę Karuna Therapeutics pod nazwą Cobenfy, ukierunkowany jest na receptory muskarynowe i prowadzi do korzyści przeciwpsychotycznych i poznawczych.
- Nie sądzę, żebym kiedykolwiek wcześniej w swojej karierze widział tyle podekscytowania nowym podejściem do terapii w psychiatrii – mówi Jeffrey Conn, farmakolog z Vanderbilt University w Nashville w stanie Tennessee (USA).
Droga do rozwoju KarXT nie była łatwa
Jak pisze Nature, sukces KarXT w uzyskaniu zgody FDA ożywił zainteresowanie lekami cholinomimetycznymi (agoniści muskarynowi) stosowanymi w psychiatrii.
Ksanomelina, jeden z aktywnych składników tego leku, został opracowany w 1990 r. Wykazano, że zmniejsza on objawy psychotyczne u osób z chorobą Alzheimera. Jednak podczas badania klinicznego, wielu uczestników przestało go przyjmować z powodu nudności, wymiotów i innych skutków ubocznych. Jak tłumaczą naukowcy, receptory muskarynowe są obecne w całym organizmie, więc leki, które na nie celują, mogą mieć szerokie działanie. Preparat został więc odłożony na półkę, wraz z innymi lekami będącymi w fazie rozwoju. - Prawie wszyscy zdecydowali, że agoniści muskaryny są prawdopodobnie niemożliwym wyczynem do osiągnięcia - komentuje dr Conn.
W 2009 r. Karuna Therapeutics, połączyła ksanomelinę z innym związkiem, trospium, który blokuje receptory muskarynowe, ale nie może przedostać się do mózgu, zapobiegając niepożądanym skutkom ubocznym w organizmie. Kombinacja stała się znana jako KarXT. W badaniach klinicznych osoby ze schizofrenią przyjmujące złożony lek doświadczyły korzyści przeciwpsychotycznych i poznawczych, z łagodniejszymi skutkami ubocznymi niż w przypadku samej ksanomeliny.
Sposób działania
Ksanomelina działa głównie na dwa z pięciu receptorów muskarynowych: receptory M1 i M4. Badania na zwierzętach sugerują, że receptor M4 jest najsilniej związany z działaniem przeciwpsychotycznym, podczas gdy receptor M1 jest związany z funkcjami poznawczymi. Wiele z badanych leków na schizofrenię jest ukierunkowanych tylko na jeden z tych receptorów.
Ze względu na podobieństwa w miejscach wiązania wszystkich pięciu receptorów muskarynowych, selektywne celowanie w jeden typ jest wyzwaniem. Aby obejść ten problem, naukowcy badają "modulatory allosteryczne" receptorów muskarynowych, które działają na swoje cele poprzez regiony poza miejscem wiązania, które są bardziej wyraźne niż miejsca pięciu receptorów muskarynowych.
Emraclidyna - modulator allosteryczny ukierunkowany na receptor M4, był jednym z leków muskarynowych, które najbardziej awansowały w rozwoju. - Jednak niepowodzenie w badaniu fazy II Abbvie rodzi pytania, czy leki muszą celować zarówno w receptory M1, jak i M4, tak jak robi to KarXT - mówi Brian Dean, biochemik z Florey Institute of Neuroscience and Mental Health w Parkville w Australii.
KarXT w leczeniu choroby Alzheimera?
Gigant farmaceutyczny Bristol Myers Squibb (BMS) w Princeton w stanie New Jersey, który nabył Karunę w marcu br. prowadzi badanie na ludziach, aby sprawdzić, czy KarXT może również pomóc w leczeniu psychozy związanej z chorobą Alzheimera, a także, czy lek może przynieść korzyści osobom z chorobą afektywną dwubiegunową.
Biorąc pod uwagę rolę receptorów M1 w funkcjach poznawczych, naukowcy projektują również leki, które celują w ten receptor, aby zmniejszyć spadek funkcji poznawczych u osób z chorobą Alzheimera. Naukowcy mają nadzieję, że leki muskarynowe mogą również spowolnić jego postęp. W 2016 r. badacze poinformowali, że lek specyficzny dla M1 spowolnił neurodegenerację u myszy z chorobą przypominającą chorobę Alzheimera u ludzi. Receptory muskarynowe znajdują się w obwodach nagrody w mózgu, a badania wykazały, że blokowanie tych szlaków może chronić zwierzęta przed uzależnieniem od opioidów. Receptory są również zaangażowane w ruch, co skłoniło niektórych naukowców do zbadania, czy ich blokowanie może pomóc osobom z chorobą Parkinsona.
Test w warunkach rzeczywistych
- Chociaż wokół KarXT panuje ekscytacja, nie wiadomo jeszcze, jak radzi sobie w prawdziwym świecie. Podczas badań klinicznych uczestnicy pozostawali w szpitalu, gdzie było niewiele możliwości, aby zobaczyć wpływy środowiska na leczenie - mówi Carol Tamminga, psychiatra i neurobiolog z UT Southwestern Medical Center w Dallas w Teksasie.
W zeszłym miesiącu BMS opublikował dane z dwuletnich badań kontrolnych nad leczeniem KarXT u osób ze schizofrenią, które były leczone ambulatoryjnie. Chociaż w tym czasie nadal się poprawiały, 11-18% uczestników przestało przyjmować lek z powodu skutków ubocznych. Zaprzestanie przyjmowania leku jest problemem związanym z innymi dostępnymi metodami leczenia schizofrenii.
