Zmiany w mózgu u uzależnionych nastolatków – przyczyna czy skutek?

Nowe badania opublikowane w JAMA Network Open sugerują, że cechy neuroanatomiczne u dzieci – w tym większa objętość całego mózgu i kory mózgowej – mogą być przyczyną, a nie skutkiem zażywania substancji psychoaktywnych.

• Najnowsze badania potwierdzają wcześniejsze obserwacje sugerujące, że indywidualna struktura mózgu, wraz z ekspozycją środowiskową i ryzykiem genetycznym, może wpływać na ryzyko zaburzeń związanych z używaniem substancji psychoaktywnych
• Badanie ABCD zapewnia solidną i dużą bazę danych podłużnych, która wykracza poza poprzednie badania neuroobrazowania w celu zrozumienia dwukierunkowego związku między strukturą mózgu a używaniem substancji – stwierdził dr Alex Miller 
• Zdaniem ekspertów być może nadszedł czas, aby ponownie ocenić założenia przyczynowe, które leżą u podstaw modeli uzależnienia od chorób mózgu

Powszechnie przyjętym założeniem w dziedzinie uzależnień jest to, że zmiany neuroanatomiczne obserwowane u młodych ludzi, którzy używają alkoholu lub innych substancji psychoaktywnych, są w dużej mierze konsekwencją narażenia na te substancje.

Zmiany w mózgu widoczne przed ekspozycją na narkotyki

Jednak nowe badanie przeprowadzone przez zespół naukowców kierowanych przez dr. Alexa P. Millera, adiunkta na Wydziale Psychiatrii Uniwersytetu Indiana w Indianapolis, sugeruje, że cechy neuroanatomiczne u dzieci, w tym większa objętość całego mózgu i kory mózgowej, są widoczne przed ekspozycją na jakiekolwiek substancje.

Jest to kolejna z rosnącej liczby prac, które sugerują, że indywidualna struktura mózgu, wraz z ekspozycją środowiskową i ryzykiem genetycznym, może wpływać na ryzyko zaburzeń związanych z używaniem substancji.

Fentanyl zabija – wystarczą dwa miligramy – Dawka toksyczna fentanylu to cztery mikrogramy na kilogram masy ciała. Nie musi to być zagrożenie życia, ale wystąpią objawy w postaci spowolnienia oddechu. Dwa miligramy to dawka śmiertelna. Objętościowo to jak 5–7 ziarenek soli – mówi dr n. med. Eryk Matuszkiewicz, konsultant w dziedzinie toksykologii klinicznej w województwie lubuskim.

Neuroanatomia czynnikiem ryzyka?

Wcześniejsze badania wykazały, że używanie substancji wiąże się z mniejszą objętością istoty szarej, cieńszą korą i mniejszą integralnością istoty białej. Chociaż powszechnie uważa się, że zmiany te zostały wywołane przez używanie alkoholu lub nielegalnych narkotyków, ostatnie badania podłużne i genetyczne sugerują, że zmiany neuroanatomiczne mogą być również predysponujące do czynników ryzyka używania substancji.

Aby lepiej zrozumieć ten problem, badacze przeanalizowali dane dotyczące 9804 dzieci (średni wiek wyjściowy 9,9 roku; 53 proc. chłopców; 76 proc. rasy białej) w 22 amerykańskich ośrodkach biorących udział w badaniu Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD), które bada rozwój mózgu i zachowania od dzieciństwa do wczesnej dorosłości.

Naukowcy zebrali informacje na temat używania alkoholu, nikotyny, konopi indyjskich i innych nielegalnych substancji z wywiadów osobistych na początku badania oraz w latach 1., 2. i 3., a także z tymczasowych wywiadów telefonicznych – po 6, 18 i 30 miesiącach.

Skany MRI dostarczyły obszernych danych strukturalnych mózgu, w tym globalnej i regionalnej objętości kory mózgowej, grubości, powierzchni, głębokości bruzdy i objętości podkorowej.

Spośród ogółu uczestników 3460 (35 proc.) rozpoczęło używanie substancji przed 15. rokiem życia, a 90 proc. zgłosiło rozpoczęcie używania alkoholu. Inicjacja picia alkoholu, używania nikotyny i konopi indyjskich w znacznym stopniu się pokrywała. Naukowcy sprawdzili, czy wyjściowa zmienność neuroanatomiczna była związana z rozpoczęciem używania substancji przed lub do 3 lat po wstępnych skanach neuroobrazowych. Zmienne towarzyszące badaniu obejmowały wiek wyjściowy, płeć, stan dojrzewania, pokrewieństwo (np. rodzeństwo lub bliźnięta) oraz prenatalne narażenie na substancje.

Znaczące różnice w mózgu

W porównaniu z brakiem rozpoczęcia używania substancji, każde rozpoczęcie używania substancji wiązało się z większymi globalnymi wskaźnikami neuroanatomicznymi, w tym:

• całym mózgiem (β = 0,05; P = 2,80 × 10−8),
• całkowite wewnątrzczaszkowe (β = 0,04; P = 3,49 × 10−6),
• korowy (β = 0,05; P = 4,31 × 10−8) i objętości podkorowe (β = 0,05; P = 4,39 × 10−8),

a także większą całkowitą powierzchnię kory mózgowej (β = 0,04; P = 6,05 × 10−7).

Kierunek powiązań między grubością kory mózgowej a inicjacją używania substancji był specyficzny regionalnie. Inicjacja używania substancji charakteryzowała się cieńszą korą we wszystkich obszarach czołowych (np. Rostral Middle Frontal Gyrus, β = –0,03; P = 6,99 × 10−6), ale grubszą korą we wszystkich innych płatach. Wiązało się to również z większymi regionalnymi objętościami mózgu, głębszymi regionalnymi bruzdami i różnicami w regionalnej powierzchni kory mózgowej.

Autorzy zauważyli szczyt całkowitej grubości kory mózgowej w wieku 1,7 roku, która następnie stale spada przez całe życie. Natomiast objętość podkorowa osiąga szczyt w wieku 14,4 roku i na ogół pozostaje stabilna przed gwałtownym spadkiem w późniejszym życiu.

W analizach wtórnych porównano rozpoczęcie stosowania trzech najczęściej używanych substancji we wczesnym okresie dojrzewania (alkohol, nikotyna i konopie indyjskie) z nieużywaniem substancji.

Wyniki dotyczące alkoholu w dużej mierze pokrywały się z wynikami dotyczącymi używania jakichkolwiek substancji. Jednak badanie ujawniło dodatkowe istotne powiązania, w tym większą objętość potyliczną po lewej stronie i obustronną grubość korową zakrętu przyhipokampowego oraz mniej obustronną wyższą grubość korową zakrętu czołowego.

Stosowanie nikotyny wiązało się z dolną prawą górną objętością zakrętu czołowego i głębszymi bruzdami lewej bocznej kory oczodołowo-czołowej. Używanie konopi indyjskich wiązało się z cieńszym lewym zakrętem przedśrodkowym i dolnym prawym dolnym zakrętem ciemieniowym oraz objętością prawego ogoniastego.

Autorzy zauważyli, że wyniki dotyczące nikotyny i konopi indyjskich mogły nie mieć odpowiedniej mocy statystycznej, a niewielkie efekty sugerują, że wyniki te nie są klinicznie pouczające dla osób. Napisali jednak: „Informują i kwestionują obecne teoretyczne modele uzależnienia”.

Polacy na potęgę uzależniają się od benzodiazepinBenzodiazepiny są nadużywane zdecydowanie częściej niż na przykład fentanyl. Naczelna Rada Lekarska oraz eksperci postulowali, żeby przy okazji procedowania rozporządzenia w sprawie przepisywania leków o potencjale uzależniającym ująć w nim również benzodiazepiny. Urzędnicy resort zdrowia nie zdecydowali się jednak na taki krok.  

Powiązania poprzedzają używanie substancji

Analiza post hoc stanowi kolejne wyzwanie dla obecnych modeli uzależnień. Kiedy naukowcy przyjrzeli się 1203 młodym ludziom, którzy rozpoczęli używanie substancji po podstawowej sesji neuroobrazowania, odkryli, że większość powiązań poprzedzała używanie substancji. „To, że regionalne powiązania mogą poprzedzać rozpoczęcie używania substancji, w tym mniejsza grubość kory mózgowej w prawym rostralnym środkowym zakręcie czołowym, kwestionuje dominujące interpretacje, że te powiązania powstają w dużej mierze z powodu neurotoksycznych konsekwencji ekspozycji, i zwiększa prawdopodobieństwo, że te cechy mogą, przynajmniej częściowo, odzwierciedlać markery ryzyka predyspozycyjnego” – napisali autorzy.

Ograniczeniem badania było to, że wpływać na powiązania mogły liczne czynniki zakłócające i niewykryte różnice systemowe w brakujących danych. Zmienne socjodemograficzne, śodowiskowe i genetyczne, które nie zostały uwzględnione jako zmienne równoległe, są prawdopodobnie związane zarówno ze zmiennością neuroanatomiczną, jak i inicjacją używania substancji, i mogą moderować powiązania między nimi.

Badanie ABCD zapewnia „solidną i dużą bazę danych podłużnych”, która wykracza poza poprzednie badania neuroobrazowania „w celu zrozumienia dwukierunkowego związku między strukturą mózgu a używaniem substancji” – stwierdził dr Alex Miller w komunikacie prasowym.

– Jest nadzieja, że tego typu badania, w połączeniu z innymi danymi na temat narażenia środowiskowego i ryzyka genetycznego, mogą pomóc zmienić sposób, w jaki myślimy o rozwoju zaburzeń związanych z używaniem substancji, i informować o dokładniejszych modelach uzależnień w przyszłości – podkreślił naukowiec.

Ponowna ocena założeń przyczynowo-skutkowych

Eksperci Felix Pichardo i dr Sylia Wilson z Instytutu Rozwoju Dziecka Uniwersytetu Minnesoty Twin Cities w Minneapolis zasugerowali, że być może nadszedł czas, aby „ponownie ocenić założenia przyczynowe, które leżą u podstaw modeli uzależnienia od chorób mózgu”.

Neurotoksyczne efekty substancji mają kluczowe znaczenie dla obecnych modeli uzależnień od chorób mózgu. „Uważa się, że ekspozycja na substancje wpływa na regiony korowe i podkorowe, które wspierają wzajemnie powiązane systemy, powodując znieczulenie przetwarzania związanego z nagrodą, zwiększony stres, który wywołuje zachcianki, negatywne emocje, gdy pragnienia są niezaspokojone, oraz osłabienie zdolności kontroli poznawczej, co prowadzi do powtarzających się powrotów do użycia” – napisali.

Autorzy artykułu pochwalili badanie ABCD za dużą wielkość próby, aby zapewnić poziom precyzji, dokładności statystycznej i zdolność do identyfikacji zarówno większych, jak i mniejszych efektów, które mają kluczowe znaczenie dla badań nad uzależnieniami.

W przeciwieństwie do większości badań nad uzależnieniami, które opierają się na projektach przekrojowych, w obecnym badaniu wykorzystano oceny podłużne, co jest kolejną z jego mocnych stron. „Projekty badań podłużnych, takie jak badanie ABCD, mają fundamentalne znaczenie dla ustalenia kolejności czasowej w konstruktach, co jest ważne, ponieważ ustalenie pierwszeństwa czasowego jest kluczowym krokiem w określaniu powiązań przyczynowych i mechanizmów leżących u ich podstaw”.