Odkrycie nowego mechanizmu lekooporności padaczki

Feldmann i wsp. zastosowali u 24 pacjentów z padaczką i 17 osób zdrowych nową metodę obrazowania w mózgu aktywności glikoproteiny P. Stwierdzili, że to białko, odpowiedzialne między innymi za usuwanie leków z komórek bariery krew-mózg, było bardziej aktywne u chorych z padaczką lekooporną.

Glikoproteina P to białko pełniące rolę pompy usuwającej z komórki substancje egzogenne. Ulega ona ekspresji między innymi w barierze krew-mózg. Wiadomo, że glikoproteina P odgrywa rolę w rozwoju oporności na chemioterapeutyki w nowotworach. Podejrzewa się również, że może być ona przyczyną lekooporności padaczki, w której wyładowania padaczkowe miałyby zwiększać ekspresję glikoproteiny P [1]. Transport leków przeciwpadaczkowych przez glikoproteinę P wykazano w modelach zwierzęcych [2]. W 2011 r. opisano technikę obrazowania aktywności glikoproteiny P w mózgu z wykorzystaniem inhibitora glikoproteiny P tarykwidaru, znakowanego radioizotopem węgla 11C werapamilu i pozytonowej tomografii emisyjnej (PET, positron emission tomography). Feldmann i wsp. zastosowali ten protokół obrazowania u 16 pacjentów z padaczką lekooporną, 8 chorych, którzy przez co najmniej 3 lata doświadczali napadów padaczkowych, ale w roku poprzedzającym skan byli od nich wolni dzięki farmakoterapii i 17 osób zdrowych. U chorych ogniska padaczkowe miały lokalizację skroniową. Autorzy przeprowadzili obliczenia szybkości przenikania znakowanego werapamilu do mózgu. Stwierdzili, że w porównaniu do osób dobrze odpowiadających na terapię, u pacjentów z padaczką lekooporną werapamil wolniej przenikał do hipokampa, zakrętu wrzecionowatego, jądra migdałowatego i innych struktur mózgu (wartości p od 0.0001 do 0.014). Po osłabieniu mechanizmu usuwania werapamilu z komórek przy pomocy tarykwidaru w mniejszej dawce (2 mg/kg masy ciała) u osób zdrowych szybkość przenikania werapamilu do mózgu wzrosła o 57%; zwiększenie dawki do 3 mg/kg było związane ze zwiększeniem szybkości przenikania werapamilu o 1% (do 58%). Z kolei u chorych z padaczką lekooporną tarykwidar w mniejszej dawce spowodował wzrost szybkości przenikania werapamilu o zaledwie 22%. Zwiększenie dawki do 3 mg/kg w tej grupie chorych było związane ze wzrostem szybkości przenikania werapamilu przez barierę krew-mózg do 43%, co obrazuje konieczność zastosowania większych dawek inhibitora dla wyłączenia komórkowej funkcji glikoproteiny P. Różnica w odpowiedzi na tarykwidar była najsilniej wyrażona w hipokampie. Podsumowując uzyskane wyniki Feldmann i wsp. stwierdzili, że nadmierna aktywność glikoproteiny P w mózgu może być mechanizmem lekooporności padaczki w badanej grupie chorych. To odkrycie prowadzi do wniosku, że modulowanie funkcji glikoproteiny P może stać się strategią terapeutyczną w padaczce lekoopornej.

Bibliografia dla zainteresowanych:
1. Potschka H. Modulating P-glycoprotein regulation: future perspectives for pharmacoresistant epilepsies? Epilepsia 2010; 51(8):1333-47.
2. Fortuna A, Alves G, Falcão A i Soares-da-Silva P. Evaluation of the permeability and P-glycoprotein efflux of carbamazepine and several derivatives across mouse small intestine by the Ussing chamber technique. Epilepsia. 2012 Mar;53(3):529-38.