Zastosowanie kwasu acetylosalicylowego w leczeniu i profilaktyce wtórnej udaru mózgu

Udar mózgu jest poważnym problemem społecznym. Stanowi trzecią najczęstszą przyczynę zgonów i najczęstszą przyczynę niesprawności u osób dorosłych [1].

Ryzyko pozostania zależnym od osób drugich po roku od udaru, pomimo postępu w leczeniu i rehabilitacji, sięga nadal 20–30% [1]; 85% udarów wywołanych jest niedokrwieniem mózgu. Kwas acetylosalicylowy (acetylsalicylic acid – ASA) hamuje agregację płytek krwi poprzez nieodwracalne blokowanie cyklooksygenazy [2]. W udarze niedokrwiennym ASA stosowany jest zarówno w okresie ostrym, jak i w profilaktyce nawrotów [3–5].

Kwas acetylosalicylowy w ostrej fazie udaru niedokrwiennego mózgu
Przełomem w stosowaniu ASA w ostrej fazie udaru niedokrwiennego mózgu było opublikowanie w 1997 r. dwóch badań klinicznych – IST i CAST [6], w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo ASA w tej chorobie. Od tego czasu ASA jest powszechnie stosowany w leczeniu udaru niedokrwiennego.
W niedawnym przeglądzie Cochrane dotyczącym leczenia przeciwpłytkowego u chorych z udarem mózgu (ostatnia wersja opublikowana w 2008 r.) uwzględniono 12 badań, do których włączonych zostało 43 041 chorych z udarem mózgu stosujących leki przeciwpłytkowe [7]. Dwa wspomniane powyżej badania, w których stosowano ASA w dawce 160 mg (CAST) i 300 mg (IST) w ciągu 48 godz. od wystąpienia udaru mózgu, dostarczyły 94% danych. Chorzy otrzymywali ASA niezależnie od etiologii udaru (miażdżyca tętnic domózgowych, udary lakunarne lub migotanie przedsionków). Stwierdzono, że dzięki leczeniu 9/1000 chorych w trakcie hospitalizacji uniknie ponownego wczesnego nawrotu udaru lub zgonu, a w okresie 6-miesięcznej obserwacji 13/1000 chorych stosujących ASA uniknie zgonu lub niesprawności.

Wytyczne stosowania kwasu acetylosalicylowego w ostrej fazie udaru niedokrwiennego mózgu
Według wytycznych ekspertów Sekcji Chorób Naczyniowych Polskiego Towarzystwa Neurologicznego, wszyscy chorzy ze świeżym udarem niedokrwiennym mózgu, którzy nie mają przeciwwskazań, powinni otrzymać doustnie 160–300 mg ASA na dobę, jak najszybciej w ciągu pierwszych 48 godz. [4]. Ponieważ dawka 160 mg nie jest dostępna w Polsce, stosowaną w praktyce dawką w ostrej fazie udaru niedokrwiennego jest 150 mg lub 300 mg. Chorzy leczeni trombolitycznie otrzymują ASA po 24 godz. od leczenia trombolitycznego, po uprzednim wykluczeniu wtórnego ukrwotocznienia ogniska niedokrwiennego (poprzez wykonanie tomografii komputerowej). Inne leki przeciwpłytkowe nie są obecnie stosowane w leczeniu ostrej fazy udaru niedokrwiennego mózgu.
W najnowszych wytycznych American College of Chest Physicians z 2012 r. dotyczących leczenia udaru mózgu zalecane jest wczesne stosowanie ASA w dawce 160–325 mg (poziom zaleceń 1A) [3].

Profilaktyka wtórna udaru niedokrwiennego mózgu
Przebycie udaru niedokrwiennego lub przemijającego niedokrwienia mózgu (transient ischemic attack – TIA) stanowi czynnik ryzyka kolejnego udaru, które wynosi w ciągu roku 10–12%, a w ciągu 5 lat 30–40% [4].
W licznych badaniach klinicznych wykazano, że leki przeciwpłytkowe, a wśród nich ASA, u chorych po udarze niedokrwiennym obniżają ryzyko ponownego udaru i innych zdarzeń naczyniowych [8]. Stosując przewlekle leki przeciwpłytkowe w profilaktyce wtórnej udaru przez 29 miesięcy u 1000 chorych po udarze mózgu lub TIA, zmniejsza się ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych:
• ponownych udarów niezakończonych zgonem u 25 chorych,
• zawałów serca niezakończonych zgonem u 6 chorych,
• zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych u 7 chorych [9].
W praktyce klinicznej u chorych po udarze niedokrwiennym mózgu lub TIA stosowane są następujące leki przeciwpłytkowe:
• kwas acetylosalicylowy w dawce 50–325 mg na dobę,
• klopidogrel w dawce 75 mg na dobę,
• tiklopidyna w dawce 250 mg 2 razy na dobę,
• dipirydamol w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 2 razy po 200 mg dipirydamolu (postać o przedłużonym uwalnianiu) i 25 mg kwasu acetylosalicylowego [4].
W Polsce, podobnie jak w wielu innych krajach, najczęściej stosowanym lekiem przeciwpłytkowym w profilaktyce wtórnej po udarze niedokrwiennym pozostaje ASA w dawce wg wytycznych Grupy Ekspertów Sekcji Chorób Naczyniowych PTN: 50–325 mg [4]. W praktyce klinicznej najczęściej stosowana jest dawka 100–150 mg dziennie. Chorzy z migotaniem przedsionków, którzy nie mogą być leczeni doustnymi antykoagulantami, powinni również otrzymać ASA dawce 325 mg na dobę (w polskich warunkach 300 mg z uwagi na brak postaci zawierającej 325 mg ASA) [4].

Bezpieczeństwo stosowania kwasu acetylosalicylowego w ostrej fazie udaru niedokrwiennego mózgu
W łącznej analizie badań IST i CAST ryzyko udaru krwotocznego lub wtórnego ukrwotocznienia ogniska niedokrwiennego wyniosło 2/1000 leczonych (1,0% grupa ASA vs 0,8% grupa kontrolna, 2 p = 0,07) [6]. Kwas acetylosalicylowy zwiększał także ryzyko krwawień pozaczaszkowych (0,7% grupa ASA vs 0,5% grupa placebo; dodatkowe krwawienie pozaczaszkowe miała 1 osoba na 1000 leczonych, 2 p = 0,01) [6].

Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania kwasu acetylosalicylowego
W opublikowanej w 2002 r. metaanalizie badań, w których stosowano długotrwale ASA w profilaktyce wtórnej udaru mózgu, ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego było niskie (< 1/1000 leczonych na rok) [8].
W metaanalizie 50 badań, do której włączonych zostało 338 191 chorych, z okresem obserwacji minimum 1 miesiąc wykazano, że ryzyko udaru krwotocznego w przypadku przyjmowania dawki ASA <100 mg na dobę wyniosło 0,2%, w przypadku dawek: 100–325 mg 0,3%, a przy dawce > 325 mg ASA ryzyko rosło do 1,1%. Ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego również zależało od przyjmowanej dawki ASA: < 100 mg – 1,1%, 100–325 mg – 2,4%, > 325 mg – 2,5%. Całkowity odsetek powikłań krwotocznych w przypadku przyjmowania dawki < 100 mg ASA wyniósł 3,6%, a w przypadku dawek100–325 mg – 9,1%. Dawki > 325mg na dobę wiązały się z ryzykiem 9,9%.

Piśmiennictwo
1. Hankey GJ. Preventable stroke and stroke prevention. J Thromb Haemost 2005; 3: 1638-1645.
2. Roth GJ, Majerus PW. The mechanism of the effect of aspirin on human platelets. I. Acetylation of a particulate fraction protein. J Clin Investigation 1975; 56: 624-632.
3. Lansberg MG, O’Donnell MJ, Khatri P, Lang ES, Nguyen-Huynh MN, Schwartz NE, Sonnenberg FA, Schulman S, Vandvik PO, Spencer FA, Alonso-Coello P, Guyatt GH, Akl EA. Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (supl.2): e601S-36S.
4. Postępowanie w udarze mózgu. Wytyczne Grupy Ekspertów Sekcji Chorób Naczyniowych Polskiego Towarzystwa Neurologicznego. Neurol Neurochir Pol 2012; 46,1 (supl.1): S1-S122.
5. The European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008; 25: 457-507.
6. Chen ZM, Sandercock P, Pan HC, Counsell C, Collins R, Liu LS, Xie JX, Warlow C, Peto R. Indications for early aspirin use in acute ischemic stroke: a combined analysis of 40 000 randomized patients from the chinese acute stroke trial and the international stroke trial. On behalf of the CAST and IST collaborative groups. Stroke 2000; 31: 1240-1249.
7. Sandercock PA, Counsell C, Gubitz GJ, Tseng MC. Antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2008; (3): CD000029.
8. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.
9. Ansara AJ, Nisly SA, Arif SA, Koehler JM, Nordmeyer ST. Aspirin dosing for the prevention and treatment of ischemic stroke: an indication-specific review of the literature. Ann Pharmacother 2010; 44: 851-862.
10. Serebruany VL, Malinin AI, Eisert RM, Sane DC. Risk of bleeding complications with antiplatelet agents: meta-analysis of 338,191 patients enrolled in 50 randomized controlled trials. Am J Hematol 2004; 75: 40-47.