ASCO 2019 Chicago - 3. dzień doniesień!
Autor: Maciej Chyziak
Data: 04.06.2019
Źródło: Katarzyna Stencel/Chicago
Działy:
Aktualności w Onkologia
Aktualności
W trzecim dniu kongresu omówiono kilka ciekawych zagadnień dotyczących immunoterapii. Zastosowanie leków immunokompetentnych u pewnych grup pacjentów, takich jak chorzy z chorobami autoimmunologicznymi i zakażeni wirusem HIV, jest wciąż kontrowersyjne. Podczas sesji zaprezentowano wyniki dwóch badań dotyczących zastosowania immunoterapii u chorych HIV-pozytywnych.
Pembrolizumab – skuteczny, ale czy bezpieczny u chorych zakażonych wirusem HIV?
Chorzy z obecnością wirusa HIV dotychczas zazwyczaj nie spełniali kryteriów włączenia do badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo immunoterapii. Badanie kliniczne CITN-12 było wieloośrodkowym badaniem klinicznym 1. fazy, do którego włączano chorych na zaawansowaną chorobę nowotworową, w stopniu sprawności 0-1 według ECOG, z ilością komórek CD4 co najmniej 100/ul, po co najmniej 4-rotygodniowej terapii antyretrowirusowej oraz z ilością wirusa HIV nie przekraczającą 200 kopii na ml.
Do badania nie włączano chorych zakażonych wirusem HBV/HCV oraz chorych z obecnością chorób autoimmunologicznych. Chorych podzielono na kohorty w zależności od ilości CD4: C1-100-199; C2-200-350; c3 > 350 komórek CD4/ml.
Pembrolizumab podawano w dawce 200 mg dożylnie co trzy tygodnie do maksymalnie 35 dawek. Do kohorty C4 w ramach badania fazy 1b włączono chorych z mięsakiem Kaposiego. Do badania włączono 30 chorych (C1-6, C2-3, C3-12), większość (28 chorych) stanowili mężczyźni, rasy białej (60% chorych), mediana ilości komórek CD4 wynosiła 285/ul. U 6 chorych rozpoznano mięsaka Kaposiego, u 5 chorych chłoniaka nieziarniczego, u 6 raka odbytnicy a u 3 płaskonabłonkowego raka skóry.
Większość chorych została wcześniej poddana leczeniu systemowemu czy radioterapii. Do najczęstszych działań niepożądanych należała niedoczynność tarczycy (u 6 chorych), zwiększenie aktywności aminotransferaz (1 chorych), niezakaźne zapalenie płuca (3 chorych), wysypka (2 chorych), powikłania mięśniowo-szkieletowe (1 chory).
U jednego chorego z mięsakiem Kasposiego doszło do rozwoju związanej z wirusem HHV8 choroby Castlemana i do zgonu z tego powodu. Wirus HIV podczas immunoterapii pozostawał pod kontrolą i obserwowano wzrastającą ilość komórek CD4. U jednego chorego stwierdzono całkowitą odpowiedź na leczenie (rak płuca), u dwóch częściową odpowiedź (NHL), u dwóch stabilizację choroby utrzymującą się co najmniej 24 tygodnie (mięsak Kaposiego), u 13 chorych stabilizację choroby utrzymującą się poniżej 24 tygodni, natomiast u 10 chorych progresję choroby.
Prezentujący wyniki badania Thomas Uldrick podkreślił, że bezpieczeństwo stosowania pembrolizumabu jest podobne u chorych zakażonych wirusem HIV oraz u chorych niezakażonych.
Z badań i z leczenia immunoterapią powinno się jednak wykluczyć chorych zakażonych wirusem HHV8 (KSHV).
Korzyść kliniczną obserwowano w wielu typach nowotworów i według badaczy terapia anty PD-1 powinna być zarejestrowana przez FDA również u chorych zakażonych wirusem HIV, podobnie jak chorzy ci powinni być włączani do badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo immunoterapii w różnych wskazaniach.
Kontynuując temat stosowania leków immunokompetentnych u chorych z wirusem HIV, Maria Gonzales-Cao przedstawiła wyniki badania dotyczącego skuteczności i bezpieczeństwa durwalumabu w tej grupie chorych.
Do badania klinicznego DURVAST włączono 20 chorych HIV-pozytywnych z obecnością komórek CD4+ w stężeniu powyżej 200/ul.
Nie stwierdzono żadnego ciężkiego zdarzenia niepożądanego u chorych leczonych durwalumabem. Działania niepożądane w stopniu 1. lub 2. według CTCAE stwierdzono u 40% chorych i obejmowały one biegunkę (15%), wysypkę (15%), nudności (15%) oraz zmęczenie (10%).
U 25% chorych stwierdzono częściową odpowiedź na leczenie (4 chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca i jeden chory z rakiem odbytnicy), u 20% chorych stwierdzono stabilizację choroby ( trzech chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca i jeden chory na czerniaka), natomiast progresję choroby stwierdzono u 55% chorych.
W chwili zamknięcia bazy danych do analizy 40% chorych pozostawało w leczeniu z medianą czasu leczenia wynoszącą 10,5 miesiąca. Mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie nie została osiągnięta. Podczas leczenia durwalumabem nie stwierdzono reaktywacji infekcji wirusem HIV.
Podczas sesji plakatowej dotyczącej niedrobnokomórkowego raka płuca przedstawiono między innymi analizę skuteczności atezolizumabu u chorych z obecnością zmian przerzutowych w wątrobie.
Dodanie atezolizumabu do bewacyzumabu i chemioterapii poprawia wyniki leczenia chorych na raka płuca z obecnością przerzutów w wątrobie
W badaniu klinicznym IMpower150 wykazano, że dodanie atezolizumabu do bnewacyzumabu i chemioterapii według schematu kabroplatyna + paklitaksel u dotychczas nieleczonych chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca wiąże się z poprawą w zakresie czasu wolnego od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) i czasu przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS).
Korzyść ta obserwowana była we wszystkich podgrupach chorych, w tym również u chorych, u których od początku stwierdzano przerzuty do wątroby. Efektu takiego nie obserwowano u chorych w ramieniu otrzymującym atezolizumab i chemioterapię, co wskazuje na fakt, że za korzyść kliniczną odpowiedzialne jest skojarzenie bewacyzumabu z atezolizumabem.
Chorych w liczbie 1202 losowo przydzielono w stosunku 1:1:1 do ramienia otrzymującego atezolizumab + bewacyzumab + chemioterapię (ABCP) lub do ramienia otrzymującego atezolizumab + chemioterapię (ACP) bądź do ramienia z bewacyzumabem i chemioterapią (BCP). Atezolizumab podawano w dawce 1200 mg, bewacyzumab w dawce 15 mg/kg masy ciała, karboplatynę w dawce AUC 6 mg/ml/min i pemetreksed w dawce 200 mg/m2.
Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania były OS oraz PFS w ocenie badacza. U 162 chorych stwierdzono zmiany przerzutowe w wątrobie. Wykazano wydłużenie zarówno OS jak i PFS u chorych otrzymujących atezolizumab i bewacyzumab. Zdarzenia niepożądane w 3. lub 4. stopniu według CTCAE stwierdzono u 52,1% chorych, 36,5% chorych oraz 54,5% chorych z przerzutami do wątroby odpowiednio w ramieniu z ABCP, ACP i BCP.
Badacze wykazali, że skojarzenie atezolizumabu, bewacyzumabu i chemioterapii zmniejsza ryzyko zgonu u chorych z obecnością przerzutów w wątrobie o 48% w porównaniu do chorych leczonych bewacyzumabem i chemioterapią i może stanowić nową ważną opcję terapeutyczną.
Podczas sesji plakatowej zaprezentowano także wyniki dotyczące czasu przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) po pięcioletnim okresie obserwacji chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca leczonych pembrolizumabem.
Pembrolizumab – dostępne wyniki dotyczące OS po 5-letnim okresie obserwacji
Badanie kliniczne fazy 1b KEYNOTE-001 jest pierwszym badaniem oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo pembrolziuambu u chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca i zarazem badaniem z dostępnymi wynikami po najdłuższym okresem obserwacji chorych.
Do badania włączono 550 chorych na miejscowo zaawansowanego/przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca, którzy otrzymywali pembrolizumab w dawce 2 mg/kg co trzy tygodnie lub 10 mg/kg co dwa lub trzy tygodnie.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek odpowiedzi na leczenie (ang. overall response rate, ORR), a drugorzędowym punktem końcowym czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS). W chwili odcięcia danych 5 listopada 2018 roku mediana czasu obserwacji w badaniu wynosiła 60,6 miesiąca (51,8-77,9).
Odsetek chorych pozostających przy życiu po 5 latach wynosił 23,2% u chorych, którzy nie byli wcześniej leczeniu systemowo oraz 15,5% u chorych poddanych wcześniej leczeniu. Odsetek odpowiedzi wynosił natomiast odpowiednio 42% i 23%. Odsetek działań niepożądanych związanych z układem immiunologicznym był podobny do tego raportowanego po trzyletnim okresie obserwacji i wynosił 17%. Odsetek pięcioletnich przeżyć u chorych z ekspresja PD-L1 co najmniej 50% wynosił nie mniej niż 25%.
Kolejne doniesienie plakatowe, którego pierwszym autorem był profesor Rafał Dziadziuszko dotyczyło roli krążącego wolnego DNA jako markera prognostycznego
Krążące wolne DNA markerem prognostycznym u chorych na ALK+ niedrobnokomórkowego raka płuca.
Krążące wolne DNA (cfDNA) uwalniane jest z guza do krwi i koreluje z jego masą, ale zależność między cfDNA a wynikami leczenia ALK TKI nie została dotychczas poznana. W prezentowanej pracy plakatowej przedstawiono wartość prognostyczną cfDNA u chorych włączonych do badania klinicznego III fazy ALEX oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo dwóch ALK TKI: alektynibu i kryzotynibu.
Wyższe stężenie cfDNA związane było z obecnością mierzalnych lub niemierzalnych zmian przerzutowych w obrębie OUN. Mediana czasu wolnego od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) u chorych z niższym cfDNA wynosiła 34,9 miesiąca dla alektynibu i 14,8 miesiąca dla kryzotynibu (HR 0,37, 95% CI 0,22–0,61, p < 0,0001), natomiast u chorych z wyższym cfDNA odpowiednio 14,8 miesiąca oraz 8,6 miesiąca (HR 0,43, 95% CI 0,28–0,64, p < 0,0001).
Odsetki odpowiedzi na leczenie w grupie chorych z niższym cfDNA wynosiły 82,3% dla alektynibu oraz 70,4% dla kryzotynibu, podczas gdy u chorych z wyższym cfDNA odpowiednio 70,2% oraz 55,4%.
Wykazano, że cfDNA koreluje bezpośrednio z masą guza; chorzy z niskim cfDNA mają lepsze rokowanie niż chorzy z wyższym cfDNA. Niezależnie jednak od cfDNA, alektynib poprawia rokowanie chorych w zakresie czasu wolnego od progresji choroby, czasu odpowiedzi na leczenie oraz odsetka odpowiedzi na leczenie i zmniejsza ryzyko progresji choroby o co najmniej 50% w porównaniu do kryzotynibu.
W trzecim dniu kongresu przedstawiono również wyniki badania klinicznego 3. fazy POLO.
Olaparib w leczeniu podtrzymującym chorych na BRCA+ przerzutowego raka trzustki
Badanie kliniczne POLO jest pierwszym badaniem klinicznym 3. fazy oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo terapii podtrzymującej olaparibem u chorych na przerzutowego raka trzustki z obecnością mutacji germinalnej w genie BRCA1 lub BRCA2.
Do międzynarodowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania klinicznego POLO włączano chorych na BRCA+ gruczołowego raka trzustki, którzy otrzymali chemioterapię 1. linii opartą na pochodnych platyny przez okres co najmniej 16 tygodni i u których nie stwierdzono progresji choroby.
Chorych losowo przydzielono w stosunku 3:2 do ramienia otrzymującego leczenie podtrzymujące olaparibem doustnie w dawce 300 mg dwa razy na dobę lub do ramienia otrzymującego placebo. Leczenie rozpoczynało się od 4 do 8 tygodni po ostatniej dawce chemioterapii i kontynuowane było do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS). Spośród 3315 chorych na raka trzustki u 247 stwierdzono mutację germinalną w genie BRCA.
W badaniu wykazano, że PFS był istotnie statystycznie dłuższy u chorych otrzymujących olaparib niż u chorych otrzymujących placebo (HR 0,53; 95% CI 0,35-0,82; p=0,0038). Mediana PFS wynosiła odpowiednio 7,4 miesiąca versus 3,8 miesiąca. Od 6 miesiąca odsetek chorych bez progresji choroby był dwukrotnie wyższy w ramieniu z olaparibem niż w ramieniu z placebo.
Działania niepożądane w stopniu 3. lub wyższym wystąpiły u 40% chorych leczonych olaparibem i u 23% chorych otrzymujących placebo i prowadziły do zakończenia leczenia u odpowiednio 5,5% i 1,7% chorych.
Badanie kliniczne POLO jest pierwszym badaniem 3. fazy oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo leczenia opartego na biomarkerach w raku trzustki.
Olaparib w leczeniu podtrzymującym istotnie statystycznie i istotnie klinicznie wydłuża czas wolny od progresji choroby u chorych z obecnością mutacji germinalnej w genie BRCA.
Leczenie uzupełniające raka trzustki – gemcytabina z nab-paklitakselem czy gemcytabina w monoterapii?
W badaniu klinicznym APACT porównywano skuteczność i bezpieczeństwo skojarzenia nab-paklitaksel/gemcytabina z gemcytabiną w monoterapii u chorych na raka trzustki po doszczętnym leczeniu chirurgicznym.
Do badania włączano chorych, którzy nie byli dotychczas leczeni systemowo. Chorzy otrzymywali nab-paklitaksel w dawce 125 mg/m2 plus gemcytabinę lub gemcytabinę w dawce 1000 mg/m2 w dniu 1., 8. i 15 każdego 28-dniowego cyklu.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny choroby (ang. disease free survival, DFS), a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) i bezpieczeństwo leczenia.
Do badania włączono 438 chorych. Mediana czasu obserwacji dla OS wynosiła 38,5 miesiąca. Mediana DFS wynosiła 19,4 miesiąca w ramieniu nab-paklitaksel/gemcytabina i 18,8 miesiąca dla gemcytabiny (HR 0,88; 95% CI, 0,729-1,063; p=0,1824). DFS w ocenie badacza wynosił 16,6 miesiąca dla skojarzenia nab-paklitaksel/gemcytabina i 13,7 miesiąca dla gemcytabiny w monoterapii (HR 0,82; 95% CI 0,694-0,965; p=0,0168), a OS odpowiednio 40,5 miesiąca oraz 36,2 miesiące (HR 0,82; 95% CI 0,680-0,996; p=0,045).
Działania niepożądane w stopniu 3. lub wyższym odnotowano u 86% chorych w ramieniu leczenia skojarzonego i 68% chorych leczonych gemcytabiną.
Najczęstsze działania niepożądane obejmowały neutropenię (49% vs 43%) i zmęczenie (10% vs 3%).
Podsumowując – czas wolny od choroby nie był istotnie statystycznie dłuższy w ramieniu chemioterapii dwulekowej w porównaniu do chemioterapii samym gemzarem w niezależnej ocenie. Zgodnie z oceną badacza jednak, zarówno DFS, jak i OS ulegają wydłużeniu, co sprawia że leczenie uzupełniające nab-paklitakselem i gemcytabiną może być opcją terapeutyczną dla chorych, którzy nie kwalifikują się do podania chemioterapii według schematu FOLFIRINOX.
dr n. med. Katarzyna Stencel
Oddział Chemioterapii, Klinika Onkologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Doniesienia z ASCO realizowane dzięki współpracy z Partnerami:
Chorzy z obecnością wirusa HIV dotychczas zazwyczaj nie spełniali kryteriów włączenia do badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo immunoterapii. Badanie kliniczne CITN-12 było wieloośrodkowym badaniem klinicznym 1. fazy, do którego włączano chorych na zaawansowaną chorobę nowotworową, w stopniu sprawności 0-1 według ECOG, z ilością komórek CD4 co najmniej 100/ul, po co najmniej 4-rotygodniowej terapii antyretrowirusowej oraz z ilością wirusa HIV nie przekraczającą 200 kopii na ml.
Do badania nie włączano chorych zakażonych wirusem HBV/HCV oraz chorych z obecnością chorób autoimmunologicznych. Chorych podzielono na kohorty w zależności od ilości CD4: C1-100-199; C2-200-350; c3 > 350 komórek CD4/ml.
Pembrolizumab podawano w dawce 200 mg dożylnie co trzy tygodnie do maksymalnie 35 dawek. Do kohorty C4 w ramach badania fazy 1b włączono chorych z mięsakiem Kaposiego. Do badania włączono 30 chorych (C1-6, C2-3, C3-12), większość (28 chorych) stanowili mężczyźni, rasy białej (60% chorych), mediana ilości komórek CD4 wynosiła 285/ul. U 6 chorych rozpoznano mięsaka Kaposiego, u 5 chorych chłoniaka nieziarniczego, u 6 raka odbytnicy a u 3 płaskonabłonkowego raka skóry.
Większość chorych została wcześniej poddana leczeniu systemowemu czy radioterapii. Do najczęstszych działań niepożądanych należała niedoczynność tarczycy (u 6 chorych), zwiększenie aktywności aminotransferaz (1 chorych), niezakaźne zapalenie płuca (3 chorych), wysypka (2 chorych), powikłania mięśniowo-szkieletowe (1 chory).
U jednego chorego z mięsakiem Kasposiego doszło do rozwoju związanej z wirusem HHV8 choroby Castlemana i do zgonu z tego powodu. Wirus HIV podczas immunoterapii pozostawał pod kontrolą i obserwowano wzrastającą ilość komórek CD4. U jednego chorego stwierdzono całkowitą odpowiedź na leczenie (rak płuca), u dwóch częściową odpowiedź (NHL), u dwóch stabilizację choroby utrzymującą się co najmniej 24 tygodnie (mięsak Kaposiego), u 13 chorych stabilizację choroby utrzymującą się poniżej 24 tygodni, natomiast u 10 chorych progresję choroby.
Prezentujący wyniki badania Thomas Uldrick podkreślił, że bezpieczeństwo stosowania pembrolizumabu jest podobne u chorych zakażonych wirusem HIV oraz u chorych niezakażonych.
Z badań i z leczenia immunoterapią powinno się jednak wykluczyć chorych zakażonych wirusem HHV8 (KSHV).
Korzyść kliniczną obserwowano w wielu typach nowotworów i według badaczy terapia anty PD-1 powinna być zarejestrowana przez FDA również u chorych zakażonych wirusem HIV, podobnie jak chorzy ci powinni być włączani do badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo immunoterapii w różnych wskazaniach.
Kontynuując temat stosowania leków immunokompetentnych u chorych z wirusem HIV, Maria Gonzales-Cao przedstawiła wyniki badania dotyczącego skuteczności i bezpieczeństwa durwalumabu w tej grupie chorych.
Do badania klinicznego DURVAST włączono 20 chorych HIV-pozytywnych z obecnością komórek CD4+ w stężeniu powyżej 200/ul.
Nie stwierdzono żadnego ciężkiego zdarzenia niepożądanego u chorych leczonych durwalumabem. Działania niepożądane w stopniu 1. lub 2. według CTCAE stwierdzono u 40% chorych i obejmowały one biegunkę (15%), wysypkę (15%), nudności (15%) oraz zmęczenie (10%).
U 25% chorych stwierdzono częściową odpowiedź na leczenie (4 chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca i jeden chory z rakiem odbytnicy), u 20% chorych stwierdzono stabilizację choroby ( trzech chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca i jeden chory na czerniaka), natomiast progresję choroby stwierdzono u 55% chorych.
W chwili zamknięcia bazy danych do analizy 40% chorych pozostawało w leczeniu z medianą czasu leczenia wynoszącą 10,5 miesiąca. Mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie nie została osiągnięta. Podczas leczenia durwalumabem nie stwierdzono reaktywacji infekcji wirusem HIV.
Podczas sesji plakatowej dotyczącej niedrobnokomórkowego raka płuca przedstawiono między innymi analizę skuteczności atezolizumabu u chorych z obecnością zmian przerzutowych w wątrobie.
Dodanie atezolizumabu do bewacyzumabu i chemioterapii poprawia wyniki leczenia chorych na raka płuca z obecnością przerzutów w wątrobie
W badaniu klinicznym IMpower150 wykazano, że dodanie atezolizumabu do bnewacyzumabu i chemioterapii według schematu kabroplatyna + paklitaksel u dotychczas nieleczonych chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca wiąże się z poprawą w zakresie czasu wolnego od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) i czasu przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS).
Korzyść ta obserwowana była we wszystkich podgrupach chorych, w tym również u chorych, u których od początku stwierdzano przerzuty do wątroby. Efektu takiego nie obserwowano u chorych w ramieniu otrzymującym atezolizumab i chemioterapię, co wskazuje na fakt, że za korzyść kliniczną odpowiedzialne jest skojarzenie bewacyzumabu z atezolizumabem.
Chorych w liczbie 1202 losowo przydzielono w stosunku 1:1:1 do ramienia otrzymującego atezolizumab + bewacyzumab + chemioterapię (ABCP) lub do ramienia otrzymującego atezolizumab + chemioterapię (ACP) bądź do ramienia z bewacyzumabem i chemioterapią (BCP). Atezolizumab podawano w dawce 1200 mg, bewacyzumab w dawce 15 mg/kg masy ciała, karboplatynę w dawce AUC 6 mg/ml/min i pemetreksed w dawce 200 mg/m2.
Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania były OS oraz PFS w ocenie badacza. U 162 chorych stwierdzono zmiany przerzutowe w wątrobie. Wykazano wydłużenie zarówno OS jak i PFS u chorych otrzymujących atezolizumab i bewacyzumab. Zdarzenia niepożądane w 3. lub 4. stopniu według CTCAE stwierdzono u 52,1% chorych, 36,5% chorych oraz 54,5% chorych z przerzutami do wątroby odpowiednio w ramieniu z ABCP, ACP i BCP.
Badacze wykazali, że skojarzenie atezolizumabu, bewacyzumabu i chemioterapii zmniejsza ryzyko zgonu u chorych z obecnością przerzutów w wątrobie o 48% w porównaniu do chorych leczonych bewacyzumabem i chemioterapią i może stanowić nową ważną opcję terapeutyczną.
Podczas sesji plakatowej zaprezentowano także wyniki dotyczące czasu przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) po pięcioletnim okresie obserwacji chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca leczonych pembrolizumabem.
Pembrolizumab – dostępne wyniki dotyczące OS po 5-letnim okresie obserwacji
Badanie kliniczne fazy 1b KEYNOTE-001 jest pierwszym badaniem oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo pembrolziuambu u chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca i zarazem badaniem z dostępnymi wynikami po najdłuższym okresem obserwacji chorych.
Do badania włączono 550 chorych na miejscowo zaawansowanego/przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca, którzy otrzymywali pembrolizumab w dawce 2 mg/kg co trzy tygodnie lub 10 mg/kg co dwa lub trzy tygodnie.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek odpowiedzi na leczenie (ang. overall response rate, ORR), a drugorzędowym punktem końcowym czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS). W chwili odcięcia danych 5 listopada 2018 roku mediana czasu obserwacji w badaniu wynosiła 60,6 miesiąca (51,8-77,9).
Odsetek chorych pozostających przy życiu po 5 latach wynosił 23,2% u chorych, którzy nie byli wcześniej leczeniu systemowo oraz 15,5% u chorych poddanych wcześniej leczeniu. Odsetek odpowiedzi wynosił natomiast odpowiednio 42% i 23%. Odsetek działań niepożądanych związanych z układem immiunologicznym był podobny do tego raportowanego po trzyletnim okresie obserwacji i wynosił 17%. Odsetek pięcioletnich przeżyć u chorych z ekspresja PD-L1 co najmniej 50% wynosił nie mniej niż 25%.
Kolejne doniesienie plakatowe, którego pierwszym autorem był profesor Rafał Dziadziuszko dotyczyło roli krążącego wolnego DNA jako markera prognostycznego
Krążące wolne DNA markerem prognostycznym u chorych na ALK+ niedrobnokomórkowego raka płuca.
Krążące wolne DNA (cfDNA) uwalniane jest z guza do krwi i koreluje z jego masą, ale zależność między cfDNA a wynikami leczenia ALK TKI nie została dotychczas poznana. W prezentowanej pracy plakatowej przedstawiono wartość prognostyczną cfDNA u chorych włączonych do badania klinicznego III fazy ALEX oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo dwóch ALK TKI: alektynibu i kryzotynibu.
Wyższe stężenie cfDNA związane było z obecnością mierzalnych lub niemierzalnych zmian przerzutowych w obrębie OUN. Mediana czasu wolnego od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) u chorych z niższym cfDNA wynosiła 34,9 miesiąca dla alektynibu i 14,8 miesiąca dla kryzotynibu (HR 0,37, 95% CI 0,22–0,61, p < 0,0001), natomiast u chorych z wyższym cfDNA odpowiednio 14,8 miesiąca oraz 8,6 miesiąca (HR 0,43, 95% CI 0,28–0,64, p < 0,0001).
Odsetki odpowiedzi na leczenie w grupie chorych z niższym cfDNA wynosiły 82,3% dla alektynibu oraz 70,4% dla kryzotynibu, podczas gdy u chorych z wyższym cfDNA odpowiednio 70,2% oraz 55,4%.
Wykazano, że cfDNA koreluje bezpośrednio z masą guza; chorzy z niskim cfDNA mają lepsze rokowanie niż chorzy z wyższym cfDNA. Niezależnie jednak od cfDNA, alektynib poprawia rokowanie chorych w zakresie czasu wolnego od progresji choroby, czasu odpowiedzi na leczenie oraz odsetka odpowiedzi na leczenie i zmniejsza ryzyko progresji choroby o co najmniej 50% w porównaniu do kryzotynibu.
W trzecim dniu kongresu przedstawiono również wyniki badania klinicznego 3. fazy POLO.
Olaparib w leczeniu podtrzymującym chorych na BRCA+ przerzutowego raka trzustki
Badanie kliniczne POLO jest pierwszym badaniem klinicznym 3. fazy oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo terapii podtrzymującej olaparibem u chorych na przerzutowego raka trzustki z obecnością mutacji germinalnej w genie BRCA1 lub BRCA2.
Do międzynarodowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania klinicznego POLO włączano chorych na BRCA+ gruczołowego raka trzustki, którzy otrzymali chemioterapię 1. linii opartą na pochodnych platyny przez okres co najmniej 16 tygodni i u których nie stwierdzono progresji choroby.
Chorych losowo przydzielono w stosunku 3:2 do ramienia otrzymującego leczenie podtrzymujące olaparibem doustnie w dawce 300 mg dwa razy na dobę lub do ramienia otrzymującego placebo. Leczenie rozpoczynało się od 4 do 8 tygodni po ostatniej dawce chemioterapii i kontynuowane było do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS). Spośród 3315 chorych na raka trzustki u 247 stwierdzono mutację germinalną w genie BRCA.
W badaniu wykazano, że PFS był istotnie statystycznie dłuższy u chorych otrzymujących olaparib niż u chorych otrzymujących placebo (HR 0,53; 95% CI 0,35-0,82; p=0,0038). Mediana PFS wynosiła odpowiednio 7,4 miesiąca versus 3,8 miesiąca. Od 6 miesiąca odsetek chorych bez progresji choroby był dwukrotnie wyższy w ramieniu z olaparibem niż w ramieniu z placebo.
Działania niepożądane w stopniu 3. lub wyższym wystąpiły u 40% chorych leczonych olaparibem i u 23% chorych otrzymujących placebo i prowadziły do zakończenia leczenia u odpowiednio 5,5% i 1,7% chorych.
Badanie kliniczne POLO jest pierwszym badaniem 3. fazy oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo leczenia opartego na biomarkerach w raku trzustki.
Olaparib w leczeniu podtrzymującym istotnie statystycznie i istotnie klinicznie wydłuża czas wolny od progresji choroby u chorych z obecnością mutacji germinalnej w genie BRCA.
Leczenie uzupełniające raka trzustki – gemcytabina z nab-paklitakselem czy gemcytabina w monoterapii?
W badaniu klinicznym APACT porównywano skuteczność i bezpieczeństwo skojarzenia nab-paklitaksel/gemcytabina z gemcytabiną w monoterapii u chorych na raka trzustki po doszczętnym leczeniu chirurgicznym.
Do badania włączano chorych, którzy nie byli dotychczas leczeni systemowo. Chorzy otrzymywali nab-paklitaksel w dawce 125 mg/m2 plus gemcytabinę lub gemcytabinę w dawce 1000 mg/m2 w dniu 1., 8. i 15 każdego 28-dniowego cyklu.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny choroby (ang. disease free survival, DFS), a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) i bezpieczeństwo leczenia.
Do badania włączono 438 chorych. Mediana czasu obserwacji dla OS wynosiła 38,5 miesiąca. Mediana DFS wynosiła 19,4 miesiąca w ramieniu nab-paklitaksel/gemcytabina i 18,8 miesiąca dla gemcytabiny (HR 0,88; 95% CI, 0,729-1,063; p=0,1824). DFS w ocenie badacza wynosił 16,6 miesiąca dla skojarzenia nab-paklitaksel/gemcytabina i 13,7 miesiąca dla gemcytabiny w monoterapii (HR 0,82; 95% CI 0,694-0,965; p=0,0168), a OS odpowiednio 40,5 miesiąca oraz 36,2 miesiące (HR 0,82; 95% CI 0,680-0,996; p=0,045).
Działania niepożądane w stopniu 3. lub wyższym odnotowano u 86% chorych w ramieniu leczenia skojarzonego i 68% chorych leczonych gemcytabiną.
Najczęstsze działania niepożądane obejmowały neutropenię (49% vs 43%) i zmęczenie (10% vs 3%).
Podsumowując – czas wolny od choroby nie był istotnie statystycznie dłuższy w ramieniu chemioterapii dwulekowej w porównaniu do chemioterapii samym gemzarem w niezależnej ocenie. Zgodnie z oceną badacza jednak, zarówno DFS, jak i OS ulegają wydłużeniu, co sprawia że leczenie uzupełniające nab-paklitakselem i gemcytabiną może być opcją terapeutyczną dla chorych, którzy nie kwalifikują się do podania chemioterapii według schematu FOLFIRINOX.
dr n. med. Katarzyna Stencel
Oddział Chemioterapii, Klinika Onkologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Doniesienia z ASCO realizowane dzięki współpracy z Partnerami:
