Hematoonkologia – priorytety na rok 2021 ►

O tym, jakie są priorytety w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej oraz szpiczaka plazmocytowego w 2021 roku dyskutowano podczas sesji „Nowoczesne terapie w leczeniu chorób hematoonkologicznych”.

Pacjenci hematoonkologiczni, chorujący na nowotwory układu krwiotwórczego, stanowią około 10 proc. wszystkich pacjentów onkologicznych. Jednak – jak podaje Ministerstwo Zdrowia – jest to grupa, w której farmakoterapia wymaga największych nakładów finansowych. To dlatego, że hematoonkologia jest dziedziną rozwijającą się bardzo dynamicznie, każdego roku pojawiają się nowe, innowacyjne, ale także bardzo kosztowne leki. Refundacja ich wszystkich dla wszystkich – bardzo zróżnicowanych grup pacjentów – przekracza możliwości finansowe państwa.

Dyskusję rozpoczął prof. dr hab. n. med. Krzysztof Giannopoulos, kierownik Zakładu Hematologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, prezes Stowarzyszenia Hematologia Nowej Generacji, który przedstawił nowe, zaktualizowane wytyczne Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO) dotyczące leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL), ogłoszone w 2020 roku.

„Nowe rekomendacje podtrzymują trend w leczeniu PBL, który obserwujemy już od kilku lat. Polega on na odchodzeniu od immunochemioterapii już w pierwszej linii leczenia i zastępowaniu jej nowoczesnymi lekami celowanymi. Aktualnie podczas kwalifikacji pacjentów do leczenia opieramy się nie tylko na delecji 17p i/lub mutacji TP53, która jest związana z najgorszym rokowaniem, ale zwracamy też uwagę na drugi parametr molekularny czyli status mutacji w genie kodującym część zmienną łańcucha ciężkiego immunoglobulin IgHV (immunoglobulin heavy chain variable). Na podstawie tych dwóch parametrów możemy podzielić pacjentów na trzy grupy. Pierwszą z nich stanowią pacjenci z delecją 17p i/lub mutacją TP53, u których nie należy podejmować leczenia immunochemioterapią, lecz od razu zastosować nowoczesne leki z grupy inhibitorów przekaźnictwa przez receptor komórki B, czyli konkretniej z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), do których należy ibrytynib i akalabrutynib lub antagonistów anty-apoptotycznego białka BCL2, do których należy wenetoklaks. Najczęściej takie leczenie jest oferowane jako monoterapia, choć w przypadku zastosowania wenetoklaksu może być on skojarzony z obinutuzumabem. Ten schemat jest o tyle korzystny, że jest to leczenie stosowane przez określony czas, czyli przez rok. Jeśli uzyskamy głęboką odpowiedź na leczenie, pacjent może następnie przez długi czas nie otrzymywać żadnego leczenia. Dwie kolejne grupy stanowią pacjenci nie mający delecji 17p i/lub mutacji TP53, których stratyfikujemy w zależności od statusu genu IgHV. Chorzy z mutacją w tym genie są grupą najlepiej rokującą i u nich można zastosować immunochemioterapię, choć trwające badania rejestracyjne pokazują przewagę nowoczesnego leczenia celowanego również w tej grupie. Dlatego spodziewamy się, że z czasem leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej za pomocą immunochemioterapii stanie się przeżytkiem. Trzecia grupa chorych to pacjenci bez delecji 17p i/lub mutacji TP53 i jednocześnie bez mutacji w genie IgHV. Jest to także grupa źle rokującą i dlatego nie powinniśmy rozważać u tych chorych immunochemioterapii, lecz podać im nowoczesne leczenie celowane. Niestety w Polsce nie mamy takich możliwości, bo w pierwszej linii leczenia PBL refundowana jest wyłącznie immunochemioterapia, która w świetle międzynarodowych rekomendacji jest leczeniem dalece niezadawalającym. Nowoczesne leki celowane nie są dostępne jako leczenie pierwszoliniowe dla żadnej grupy chorych z PBL” – wyjaśniał prof. Krzysztof Giannopoulos.

W białaczce – ważne pierwsze uderzenie
O brakach w nowoczesnym leczeniu celowanym pierwszej linii dla pacjentów z PBL i niekorzystnymi zmianami cytogenetycznymi mówiła także prof. dr hab. n. med. Iwona Hus, kierownik Oddziału Chorób Układu Chłonnego w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie, prezes Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów.

– Zgodnie z aktualnymi wytycznymi europejskimi i światowymi, jedyną grupą, która może odnieść korzyści terapeutyczne z zastosowania immunochemioterapii są pacjenci bez delecji 17p i/lub mutacji TP53 i jednocześnie ze zmutowanym genem IgVH. U wszystkich pozostałych chorych czas odpowiedzi na immunochemioterapię jest krótki, a trzeba pamiętać, że toksyczność tego leczenia jest duża. Immunochemioterapia może powodować m.in. immunosupresję, co zwiększa ryzyko zakażeń i sprawia, że szpik nie odbudowuje się właściwie. Dlatego, u takich chorych, zwłaszcza młodych, podjęcie decyzji o rozpoczęciu leczenia, które niewiele pomoże, a może mocno zaszkodzić, jest bardzo trudne. Sytuację komplikuje dodatkowo obecny czas pandemii, podczas której podawanie leczenia immunosupresyjnego jest szczególnie kontrowersyjne. Leczyliśmy pacjenta z delecją17p, który w trakcie pobytu w szpitalu związanym z leczeniem białaczki, zaraził się COVID-19 i zmarł. Gdyby mógł otrzymać nowe terapie celowane podawane drogą doustną, które powinny być zastosowane w tej sytuacji, ryzyko zakażenia byłoby istotnie mniejsze. Dlatego apelujemy o refundację nowoczesnych leków celowanych w pierwszej linii leczenia, przynajmniej dla tych pacjentów, u których wiadomo, że inne leczenie nie będzie skuteczne. Nie powinno być takich sytuacji, że musimy podać pacjentowi nieefektywne leczenie lub takie, które komplikuje sytuację kliniczną, i dopiero po tym możemy podać mu leczenie skuteczne – podkreślała prof. Iwona Hus.

Postulując zwiększenie dostępności dla pacjentów z PBL do nowoczesnego leczenia pierwszego rzutu, klinicyści docenili też ostatnie decyzje refundacyjne dotyczące leczenia tego nowotworu w drugiej linii.

– Jesteśmy bardzo wdzięczni za podjęcie decyzji o refundacji leczenia ibrutynibem u pacjentów z nawrotem choroby. Od 1 stycznia 2021 roku sytuacja tych chorych bardzo się poprawiła, zwiększyły się możliwości terapeutyczne w tej grupie, a my, lekarze, możemy dostosowywać leczenie do profilu pacjenta i dobrać lek, który będzie dla niego najlepszy. Decyzja o refundacji ibrutynibu dla tych chorych jest zgodna z opiniami ekspertów, którzy apelowali o możliwości leczenia alternatywnego dla schematu wenetoklaks-rytuksymab dla pacjentów nawrotowych, którzy mają gorszą sprawność ogólną, nie tolerują tego leczenia lub z innych względów się do niego nie kwalifikują – zgodnie mówili prof. Hus i prof. Giannopoulos.

Wiele twarzy szpiczaka
Wzmocnienie i optymalizacja leczenia jest priorytetem także w przypadku szpiczaka plazmocytowego.

– Dla pacjentów ważne jest przedłużenie życia, ale też to, żeby było to życie dobrej jakości. Wiemy, że duże znaczenie, decydujące o przebiegu choroby, ma leczenie pierwszego rzutu. Jest to pierwsze uderzenie w nowotwór, który wówczas jest najbardziej wrażliwy i najmniej się broni. Wtedy leczenie trafia najgłębiej i dlatego warto podać lek najlepszy. Jako pacjenci, zdajemy sobie też sprawę z tego, jak ważna jest indywidualizacja leczenia i precyzyjne dobranie leku odpowiadającego potrzebom danej osoby. Zwłaszcza w szpiczaku jest bardzo dużo podgrup pacjentów, a każda z nich ma inne potrzeby kliniczne. Dlatego tak ważne jest, aby refundacja obejmowała jak najwięcej różnych leków, zarówno w pierwszej, jak i w kolejnych liniach leczenia, ponieważ szpiczak to choroba nawrotowa i pacjenci potrzebują w trakcie leczenia coraz to innych leków. Dlatego ważne jest patrzenie na szpiczaka kompleksowo – tłumaczyła Aleksandra Rudnicka, rzecznik Polskiej Koalicji Pacjentów Onkologicznych, redaktor naczelna „Głosu Pacjenta Onkologicznego”.

Temat dostępu chorych na szpiczaka plazmocytowego do nowoczesnych terapii kontynuował Łukasz Rokicki, prezes Fundacji „Carita”.

– Szpiczak plazmomocytowy stanowi 10-15 procent wszystkich nowotworów hematologicznych i jest trzecim pod względem zachorowalności nowotworem układu krwiotwórczego w Polsce. Nasza fundacja opublikowała w maju 2020 roku raport, w którym porównaliśmy dostępność do leczenia tej choroby w Polsce i w Europie i zauważyliśmy ogromną wręcz dysproporcję pomiędzy Polską a innymi krajami europejskimi, na niekorzyść polskich pacjentów, która dotyczy leczenia szpiczaka we wszystkich liniach. Stwierdziliśmy, że w Polsce wciąż nie wykorzystuje się potencjału innowacyjnych cząsteczek, które mogą znacząco wydłużyć życie pacjentów i poprawić jego jakość. Wypadamy słabiej nie tylko w porównaniu z krajami o podobnym do Polski dochodzie na jednego mieszkańca, jak Estonia, Litwa czy Słowacja, ale nawet w porównaniu z krajami o dochodzie niższym niż w Polsce, takimi jak Rumunia, Węgry czy Bułgaria. Postęp w leczeniu szpiczaka jest bardzo szybki, natomiast w Polsce ostatnie nowe refundacje w tym zakresie miały miejsce w lipcu 2019 roku. Wówczas weszły do programów lekowych dwie nowe cząsteczki, ale z uwagi na bardzo rygorystyczne kryteria włączenia, mocno zawężone w stosunku do wskazań rejestracyjnych, zbyt mało pacjentów może korzystać z tych programów. Nigdzie w Europie nie ma takich ograniczeń. Większości polskich chorych pozostaje udział w badaniach klinicznych lub starania o podawanie leku w ramach procedury dostępu ratunkowego. Dlatego apelujemy i czekamy z niecierpliwością na objęcie refundacją pięciu nowych cząsteczek i schematów przeznaczonych do leczenia szpiczaka plazmocytowego, każdy z nich dla innej grupy chorych. Wśród nich są m.in. leki przeznaczone dla pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem i obciążonych niekorzystnymi cytogenetycznymi czynnikami rokowniczymi, ale także leki przeznaczone do stosowania w drugiej i kolejnych liniach terapii – podkreślał Łukasz Rokicki.

Z opiniami przedstawicieli organizacji pacjenckich zgodził się prof. dr hab. n. med. Dominik Dytfeld z Katedry i Kliniki Hematologii i Transplantologii Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, prezes Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego.

– Szpiczak jest chorobą niejednorodną, przewlekłą i nieuleczalną. Od chwili rozpoznania wiemy, że pacjent będzie leczony wieloma liniami leczenia i planujemy jego strategię. Zawsze po jakimś czasie terapii, choroba staje się oporna i konieczne jest włączenie innego leku, zwykle silniejszego, nowocześniejszego. Dlatego tak ważny jest jak największy wachlarz terapii, spośród których możemy dobierać leczenie indywidualnie i najlepiej dopasowane do potrzeb i preferencji pacjenta. W tym wyborze liczy się bardzo wiele czynników, oprócz parametrów związanych z samą chorobą, znaczenie ma na przykład wiek chorego czy odległość pomiędzy miejscem zamieszkania a placówką prowadzącą leczenie, od której zależy możliwość mniej lub bardziej częstych wizyt pacjenta w tej placówce. Dla starszych pacjentów, dla których dojazdy na wizyty i hospitalizacje są trudne, bardzo przydatne są leki doustne. Ograniczenie liczby hospitalizacji jest bardzo istotne zwłaszcza teraz, w dobie pandemii COVID-19, bo pamiętajmy, że chorzy na szpiczaka są pacjentami z niedoborami odporności i infekcja koronawirusem może mieć u nich bardzo ciężki przebieg. Priorytetem jest jak najskuteczniejsze leczenie pierwszoliniowe, bo korzyść z dobrej, mocnej terapii w pierwszej linii jest największa oraz zapewnienie skutecznej nowoczesnej terapii od drugiej linii. Niestety w Polsce nie mamy możliwości skorzystania z tych zalet nowoczesnych celów. Obecnie innowacyjnych leków zarejestrowanych w szpiczaku plazmocytowym jest 12, a spośród nich w Polsce dostępne są cztery i to tylko częściowo – mówił prof. Dytfeld.

Wśród priorytetów określonych jako możliwe do najszybszej realizacji, w dyskusji wskazywano na obecnie toczące się procesy refundacyjne, z których dwa leki od dłuższego czasu są w końcowym etapie rozstrzygnięcia o włączeniu do refundacji – karfilzomib w schemacie dwulekowym dla pacjentów z opornym i nawrotnym szpiczakiem oraz lenalidomid w skojarzeniu z dekazmetazonem w ramach pierwszej linii leczenia. Poszerzenie refundacji o karfilzomib w schemacie Kd (karfilzomib + deksametazon) dedykowane byłby w szczególności pacjentom z opornością na lenalidomid. Lenalidomid w schemacie Rd (lenalidomid + deksametazon) i VRd (bortezomib + lenalidomid + deksametazon) stanowiłyby wzmocnienie pierwszoliniowego leczenia. Podobnie obecny w procesie refundacyjnym daratumumab w skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem byłby dodatkową opcją leczenia nowo zdiagnozowanego szpiczaka plazmocytowego. W procesie refundacyjnym znajduje się również lek iksazomib, który jak podkreślano, dedykowany byłby dla pacjentów obarczonych ryzykiem cytogenetycznym.

Ogrom potrzeb
Obecny podczas dyskusji wiceminister zdrowia Maciej Miłkowski przyznał, że potrzeby w zakresie finansowania farmakoterapii chorób hematoonkologicznych są wciąż duże, mimo wysiłków i starań MZ, aby nadążać za postępem, jaki ma miejsce w tej dziedzinie.

– Byłem bardzo szczęśliwy dwa lata temu, gdy udało się wprowadzić dwie ważne refundacje w szpiczaku, podobnie cieszyłem się w styczniu tego roku, gdy na listę refundacyjną trafił ibrutynib do zastosowania u pacjentów z nawrotem przewlekłej białaczki limfocytowej. Ale wiem, że to nie wyczerpuje oczekiwań pacjentów hematoonkologicznych i prowadzących ich lekarzy. Bardzo szybko pojawiają się nowocześniejsze leki i te, które były nowe dwa lata temu, dziś pozostają już w tyle. Ponadto rozszerzają się wskazania do stosowania leków, a nowe wytyczne eksperckie zalecają przesuwanie leków stosowanych w drugiej linii leczenia także do linii pierwszej. To wszystko generuje olbrzymie koszty. Do tego dochodzą oczekiwania dotyczące refundowania terapii genowych i niemożliwe staje się sfinansowanie wszystkich zarejestrowanych obecnie dróg leczenia. Dlatego będę chciał rozmawiać z ekspertami, profesorami na temat tych oczekiwań, żeby ustalić, które z nich mają największe znaczenie i są priorytetowe – zapewniał Maciej Miłkowski.

Wiceminister zdrowia poinformował też, że aktualnie procesy refundacyjne w zakresie hematoonkologii obejmują 15 różnych leków w różnych wskazaniach, choć część z nich jest dopiero na wczesnym etapie procedury, tj. podlega ocenie przez Agencję Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji. Sytuację utrudnia fakt, że niektóre z leków, które są obecnie przedmiotem oczekiwań pacjentów i lekarzy, uzyskały negatywną opinię prezesa AOTMiT, a żadna z tych terapii nie otrzymała pozytywnej opinii od Komisji Ekonomicznej, która jako ciało doradcze MZ, zajmuje się negocjacjami cenowymi z producentami leków.

– Na pewno stawimy się na rozmowy, żeby pomóc wybrać te terapie, które są najbardziej potrzebne i najpilniejsze. Jesteśmy świadomi, że środki są ograniczone i że trzeba wybierać, bo nie da się zrefundować wszystkich leków dla wszystkich chorych. Dlatego chcemy w pomóc w tym wyborze – odpowiedział na słowa wiceministra prof. Dominik Dytfeld.

– Widzimy starania MZ i bardzo doceniamy wszystkie decyzje refundacyjne, które dotyczą nowych leków, dostrzegamy też pozytywny trend dotyczący ewolucji programów lekowych, które są rozszerzane tak, żeby obejmowały coraz większe grupy pacjentów. Bardzo cieszy nas też przesuwanie leków z programów lekowych do katalogu chemioterapii, w ramach którego leczenie może otrzymać cała populacja chorych, zgodnie ze wskazaniami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego. Dlatego też w ostatnich dniach wysłaliśmy jako środowisko eksperckie prośbę do ministra Miłkowskiego o rozszerzenie populacji chorych ze szpiczakiem plazmocytowym, w której możliwe byłoby zastosowanie terapii KRD (karfilzomib w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem) i liczymy na przychylną odpowiedź – zakończył prof. Krzysztof Giannopoulos.

W debacie uczestniczyli:
– prof. dr hab. n. med. Dominik Dytfeld z Katedry i Kliniki Hematologii i Transplantologii Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, prezes Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego,
– prof. dr hab. n. med. Iwona Hus, kierownik Oddziału Chorób Układu Chłonnego w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie, prezes Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów,
– prof. dr hab. n. med. Krzysztof Giannopoulos, kierownik Zakładu Hematologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, prezes Stowarzyszenia Hematologia Nowej Generacji,
– Maciej Miłkowski, wiceminister zdrowia,
– Łukasz Rokicki, prezes Fundacji Carita,
– Aleksandra Rudnicka, rzecznik Polskiej Koalicji Pacjentów Onkologicznych, redaktor naczelna „Głosu Pacjenta Onkologicznego”.