Imatynib w leczeniu uzupełniającym – analiza czynników patologicznych i molekularnych w badaniu ACOSOG Z9001
Autor: Michał Springer
Data: 28.01.2011
Źródło: Corless CL, Ballman KV, Antonescu C et al. Relation of tumor pathologic and molecular features to outcome after surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumor (GIST): Results of the intergroup phase III trial ACOSOG Z9001. 10th ASC
Kolejna analiza badania ACOSOG, którego wcześniejsze wyniki były podstawą do rejestracji imatynibu w leczeniu uzupełniającym chorych na GIST z istotnym ryzykiem nawrotu wykazała, że chorzy z mutacją C-KIT w egzonie 11 odnoszą korzyść z takiego leczenia. Mutacje C-KIT w egzonie 9 oraz PDGFRA nie miały wartości predykcyjnej dla leczenia uzupełniającego imatynibem.
Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST, gastrointerstinal stroma tumors) to najczęstsze nowotwory przewodu pokarmowego pochodzenia mezenchymalnego. Do rozwinięcia nowotworu dochodzi przypuszczalnie w wyniku transformacji nowotworowej komórki Calaja odpowiedzialnej za ruchy perystaltyczne jelit. Przyczyną nowotworzenia jest mutacja aktywująca w genach KIT (najczęściej w egzonie 11) lub PDGFRA (receptor α płytkowego czynnika wzrostu – platelet-derived growth factor receptor α), które kodują receptory błonowe. Rozpoznanie GIST polega m.in. na wykryciu w badaniu immunohistochemicznym obecności antygenu CD117 w tkance nowotworowej i/lub stwierdzeniu mutacji w genach KIT lub PDGFRA w badaniu molekularnym. Raport histopatologiczny powinien zawierać również ocenę stopnia agresywności guza na podstawie wielkości i lokalizacji oraz liczby figur podziału w 50 dużych polach widzenia.
GIST w ponad 80% przypadków pierwotnie lokalizuje się w obrębie przewodu pokarmowego (żołądek – 40-70% , jelito cienkie – 20-50%, jelito grube – 5%, przełyk – 5%), rzadziej w przestrzeni zaotrzewnowej (<10%).
Najskuteczniejszą metodą leczenia GIST jest radykalny zabieg chirurgiczny (35-56% przeżycia bez nawrotu choroby). Lekiem zarejestrowanym w leczeniu uzupełniającym po zabiegu chirurgicznym, u chorych z istotnym ryzykiem nawrotu choroby, jest imatynib. Jednak w badaniu ACOSOG Z9001, które było podstawą rejestracji imatynibu w leczeniu uzupełniającym nie wykazano wpływu na medianę OS a jedynie na wydłużenie mediany PFS. Największą korzyść z leczenia uzupełniającego imatynibem odnoszą chorzy, u których ryzyko nawrotu jest najwyższe: >5mitoz/50 pól widzenia w dużym powiększeniu i/lub guz >5cm, lokalizacja guza pierwotnego w jelicie cienkim lub grubym, resekcja R1 lub pęknięcie guza w trakcie operacji.
Podczas 46 spotkania ASCO (2010) zaprezentowano kolejne wyniki badania ACOSOG Z9001 przedstawiające analizę czynników prognostycznych, a także predykcyjnych dla leczenia imatynibem.
Wykazano, że wysoki indeks mitotyczny, duży guz, lokalizacja guza w obrębie jelita cienkiego i odbytnicy oraz mutacja KIT w obrębie egzonu 11 wiąże się z gorszym rokowaniem. 2-letnie przeżycie wolne od nawrotu (RFS) u chorych otrzymujących placebo obserwowano u 74% badanych i u 91% otrzymujących imatynib. Spośród 713 chorych zakwalifikowanych do badania u 68% stwierdzono mutację C-KIT w egzonie 11. U tych chorych z mutacją C-KIT w egzonie 11, 2-letni RFS zanotowano u 65% i 91% (p<0,0001) otrzymujących odpowiednio placebo i imatynib, natomiast w przypadku mutacji w genie PDGFRA 2-letnie RFS obserwowano odpowiednio u 76% i 100% (p<0,01) chorych. U chorych ze stwierdzoną mutacją C-KIT w egzonie 9 różnicy w 2-letnim RFS nie zaobserwowano pomiędzy dwoma grupami. Powyższa analiza wskazuje na fakt, że chorzy z mutacją C-KIT w egzonie 11 odnoszą korzyść z uzupełniającego leczenia imatynibem (wydłużenie RFS), czego nie można powiedzieć w przypadku chorych z mutacją w egzonie 9 oraz PDGFRA. Korzyści z uzupełniającego leczenia imatynibem nie stwierdzono w grupie chorych o niskim ryzyku (niski indeks mitotyczny, guz <10 cm zlokalizowany w żołądku lub <5cm zlokalizowany w jelicie).
Obecnie toczy się duże badanie EORTC 62024 i Scandinavian Sarcoma Group XVIII, w którym oceniana jest skuteczność leczenia imatynibem dłużej niż rok.
GIST w ponad 80% przypadków pierwotnie lokalizuje się w obrębie przewodu pokarmowego (żołądek – 40-70% , jelito cienkie – 20-50%, jelito grube – 5%, przełyk – 5%), rzadziej w przestrzeni zaotrzewnowej (<10%).
Najskuteczniejszą metodą leczenia GIST jest radykalny zabieg chirurgiczny (35-56% przeżycia bez nawrotu choroby). Lekiem zarejestrowanym w leczeniu uzupełniającym po zabiegu chirurgicznym, u chorych z istotnym ryzykiem nawrotu choroby, jest imatynib. Jednak w badaniu ACOSOG Z9001, które było podstawą rejestracji imatynibu w leczeniu uzupełniającym nie wykazano wpływu na medianę OS a jedynie na wydłużenie mediany PFS. Największą korzyść z leczenia uzupełniającego imatynibem odnoszą chorzy, u których ryzyko nawrotu jest najwyższe: >5mitoz/50 pól widzenia w dużym powiększeniu i/lub guz >5cm, lokalizacja guza pierwotnego w jelicie cienkim lub grubym, resekcja R1 lub pęknięcie guza w trakcie operacji.
Podczas 46 spotkania ASCO (2010) zaprezentowano kolejne wyniki badania ACOSOG Z9001 przedstawiające analizę czynników prognostycznych, a także predykcyjnych dla leczenia imatynibem.
Wykazano, że wysoki indeks mitotyczny, duży guz, lokalizacja guza w obrębie jelita cienkiego i odbytnicy oraz mutacja KIT w obrębie egzonu 11 wiąże się z gorszym rokowaniem. 2-letnie przeżycie wolne od nawrotu (RFS) u chorych otrzymujących placebo obserwowano u 74% badanych i u 91% otrzymujących imatynib. Spośród 713 chorych zakwalifikowanych do badania u 68% stwierdzono mutację C-KIT w egzonie 11. U tych chorych z mutacją C-KIT w egzonie 11, 2-letni RFS zanotowano u 65% i 91% (p<0,0001) otrzymujących odpowiednio placebo i imatynib, natomiast w przypadku mutacji w genie PDGFRA 2-letnie RFS obserwowano odpowiednio u 76% i 100% (p<0,01) chorych. U chorych ze stwierdzoną mutacją C-KIT w egzonie 9 różnicy w 2-letnim RFS nie zaobserwowano pomiędzy dwoma grupami. Powyższa analiza wskazuje na fakt, że chorzy z mutacją C-KIT w egzonie 11 odnoszą korzyść z uzupełniającego leczenia imatynibem (wydłużenie RFS), czego nie można powiedzieć w przypadku chorych z mutacją w egzonie 9 oraz PDGFRA. Korzyści z uzupełniającego leczenia imatynibem nie stwierdzono w grupie chorych o niskim ryzyku (niski indeks mitotyczny, guz <10 cm zlokalizowany w żołądku lub <5cm zlokalizowany w jelicie).
Obecnie toczy się duże badanie EORTC 62024 i Scandinavian Sarcoma Group XVIII, w którym oceniana jest skuteczność leczenia imatynibem dłużej niż rok.
