Inhibitor BRAF w leczeniu przerzutowego czerniaka.

PLX4032 jest silnym selektywnym inhibitorem BRAF. W badaniu I/II fazy wykazano spektakularną odpowiedź kliniczną na leczenie (70-80%) u chorych na czerniaka z przerzutami z obecną mutacją BRAF. Mutację BRAF obserwuje się w 40-60% czerniaków. Obecnie toczy się badanie III fazy oceniające wpływ PLX4032 na całkowite przeżycie u tych chorych.

Leczenie ogólnoustrojowe zaawansowanego czerniaka opierało się początkowo na lekach alkilujących – głównie dakarbazynie (DTIC) oraz karmustynie (BCUN). Obiektywne odpowiedzi kliniczne obserwowano u 19% chorych leczonych DTIC, a mediana czasu remisji wynosiła 4 miesiące. Sześcioletnie przeżycia chorych z przerzutami odległymi wynoszą mniej niż 2%. Innym lekiem stosowanym w leczeniu zaawansowanego czerniaka jest podawany doustnie Temozolomid (TMZ). Jego zaletą jest przenikanie przez barierę krew-mózg. Badanie III fazy wykazało podobną skuteczność TMZ (mediana przeżycia 7,7 miesięcy), jak DTIC (6,4 miesięcy) i nieco mniejszą toksyczność. W innym badaniu III fazy zaobserwowano nieco lepszą skuteczność od DTIC, fotemustyny – nitrozomocznika trzeciej generacji. Zanotowano prawie 2-krotnie wyższy odsetek odpowiedzi klinicznych oraz wydłużenie czasu przeżycia o 1,6 miesiąca w porównaniu z DTIC. Kolejnym cytostatykiem, którego skuteczność oceniana w badaniach I i II fazy okazała się ograniczona był paklitaksel wykazujący się dużą toksycznością.
Żadne badanie z losowym doborem chorych nie potwierdziło wyższości schematów wielolekowych. W badaniach II fazy oceniano paklitaksel w połączeniu z karboplatyną w pierwszym i drugim rzucie leczenia. Wyniki tych dwóch badań także nie okazały się zadowalające. W badaniu III fazy wykazano, że połączenie cisplatyny, winkrystyny i dakarbazyny – schemat CVD daje 30 – 35% odpowiedzi trwających podobnie długo jak przy monoterapii DTIC. Obserwowany wyższy odsetek odpowiedzi klinicznych nie przekładał się na poprawę przeżyć chorych na czerniaka, a stosowanie schematów wielolekowych nasilało toksyczność bardziej niż monoterapia.
Podejmowano także próby łączenia DTIC z tamoksyfenem, lecz żadne randomizowane badanie nie potwierdziło synergizmu tych leków.
W licznych badaniach oceniano także skuteczność chemioterapii w połączeniu z INF-alfa-2 lub IL-2, natomiast badania te przyniosły sprzeczne wyniki. Metaanaliza 18 randomizowanych badań potwierdziła brak korzyści stosowania biochemioterapii w porównaniu z chemioterapią.
Lekiem bliskim rejestracji jest ipilimumab – przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CTLA-4. Grupa amerykańskich naukowców opublikowała ostatnio wyniki badania III fazy, w którym po raz pierwszy wykazano wydłużenie OS w porównaniu do grupy kontrolnej, u chorych na przerzutowego czerniaka. Skuteczność ipilimumabu oceniano u chorych, u których doszło wcześniej do niepowodzenia leczenia cytostatykami lub interleukiną 2. Leczenie jednak obarczone było wysokim odsetkiem działań niepożądanych.
W komórkach różnych typów nowotworów obserwuje się zaburzenia przekazywania sygnałów w następstwie zmian aktywności kinaz tyrozynowych. W 40-60% czerniaków i 7-8% wszystkich nowotworów obserwuje się aktywującą mutację w genie kodującym białko kinazy B-RAF (BRAF). W wyniku mutacji w obrębie genu BRAF dochodzi do aktywacji ścieżki sygnałowej MAP (Mitogen-Activated Protein) i przekazania sygnału do jądra komórki nowotworowej. Mutację BRAF obserwuje się również w 40-70% raków brodawkowatych i anaplastycznych tarczycy a także w małym procencie w innych typach nowotworów.
PLX4032, który jest silnym selektywnym inhibitorem BRAF. Do przeprowadzonego, wieloośrodkowego badania fazy I z eskalacja dawki zakwalifikowano 55 chorych (49 – przerzutowy czerniak, 3 – rak brodawkowaty tarczycy). Dodatkowo utworzono kohortę składającą się z 32 chorych na czerniaka z mutacją BRAF, którzy otrzymali ustaloną w I fazie MTD (Maximum Tolerated Dose - maksymalna tolerowana dawka) równą 960 mg dwa razy dziennie. Spośród 55 leczonych chorych, 26 otrzymywało dawkę ≥240 mg dwa razy dziennie. U 16 tych chorych wykryto mutację genu BRAF. U 11 (69%) nosicieli w/w mutacji zaobserwowano obiektywne odpowiedzi kliniczne. Nie zaobserwowano odpowiedzi klinicznych u chorych otrzymujących dawkę 160 mg. Czas trwania odpowiedzi utrzymywał się od 2 do 18 miesięcy. U 3 chorych na raka brodawkowatego tarczycy zaobserwowano częściową remisję. U chorych nie prezentujących mutacji BRAF odpowiedzi klinicznych na leczenie nie zanotowano. W drugiej fazie badania wszyscy zakwalifikowani byli chorzy na czerniaka z przerzutami. Spośród 32 chorych z mutacją BRAF u 26 (81%) zaobserwowano obiektywne odpowiedzi kliniczne na leczenie. Działania niepożądane zależne były od wysokości dawki i długości ekspozycji na lek. Do najczęstszych należały zmiany skórne, zmęczenie oraz artralgia. W dodatkowej kohorcie (II faza) u 40% zachodziła konieczność redukcji dawki głównie z powodu toksyczności stopnia 2. U 31% chorych zanotowano raka płaskonabłonkowego skóry oraz karatoacanthoma.
Obecnie toczy się badanie III fazy oceniające skuteczność PLX4032 i jego wpływ na całkowite przeżycie chorych.