Ipilimumab wydłużą medianę całkowitego przeżycia u chorych na zaawansowanego czerniaka.
Autor: Izabela Żmijewska
Data: 28.01.2011
Źródło: Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF. et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2010 Sep 23;363(13): 1290.
Grupa amerykańskich naukowców opublikowała ostatnio wyniki badania III fazy, w którym po raz pierwszy wykazano wydłużenie całkowitego przeżycia (OS) w porównaniu do grupy kontrolnej, u chorych na przerzutowego czerniaka. Skuteczność ipilimumabu oceniano u chorych, u których doszło wcześniej do niepowodzenia leczenia cytostatykami lub interleukiną 2. Leczenie jednak obarczone było wysokim odsetkiem działań niepożądanych.
Czerniak skóry jest nowotworem złośliwym wywodzącym się z komórek melanocytarnych. Zachorowalność na czerniaka skóry od kilkudziesięciu lat gwałtownie wzrasta, zarówno w Polsce, jak i na świecie. Czerniak należy do nowotworów o najwyższym współczynniku umieralności wśród młodych ludzi między 20 a 29 rokiem życia. Stosunek śmiertelności do zachorowalności w Polsce jest znacznie wyższy, niż w krajach Europy Zachodniej. W Polsce czerniak należy do rzadkich nowotworów, rocznie notuje się ok. 2200 nowych zachorowań. Wyniki leczenie czerniaka w momencie wystąpienia nieoperacyjnych przerzutów (IV stopień zaawansowania klinicznego) pozostają niezadowalające – mediana przeżyć wynosi 6-10 miesięcy, a 5-letnie przeżycia dotyczą mniej niż 10% chorych .
Ipilimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG przeciwko CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antygen 4). Cząsteczka CTLA-4, która ulega nadekspresji na aktywowanych limfocytach T i limfocytach T supresorowych, hamuje dalszą aktywację swoistych limfocytów T CD4+ i CD8+ poprzez interakcję z komórkami dendrytycznymi (DC) lub bezpośrednio w wyniku kontaktu limfocyta supresorowego z efektorowym. Przeciwciało anty-CTLA4 poprzez blokowanie interakcji CTLA-4 z CD80/86 wyłącza ten mechanizm supresji immunologicznej i umożliwia ciągłe, niepohamowane stymulowanie limfocytów T przez komórki DC.
Do badania zakwalifikowano 676 chorych (HLA-A 0201+) na nieoperacyjnego czerniaka w stopniu III lub IV zaawansowania klinicznego, u którzy wcześniej doszło do niepowodzenia leczenia cytostatykami lub interleukinę 2. Chorych randomizowano do trzech ramion badania (i) ipilimumab plus szczepionka gp100; (ii) ipilimumab; (iii) gp100, w stosunku 3:1:1. Punktem końcowym była ocena całkowitego przeżycia (OS) chorych.
Mediana OS chorych otrzymujących terapię składającą się z ipilimumabu była zbliżona w obu grupach (ipilimumab plus gp100 – 10 miesięcy vs ipilimumab – 10,1 miesięcy), natomiast obserwowano znacznie krótszy OS w grupie leczonej gp100 – 6,4 miesięcy. Odsetek najlepszych odpowiedzi klinicznych (BORR) obserwowano na poziomie 5,7%; 10,9% i 1,5% odpowiednio w grupie (i) ipilimumab+gp100; (ii) ipilimumab oraz (iii) gp100.
Leczenie obarczone było jednak wysokim odsetkiem działań niepożądanych o podłożu immunologicznym 3/4 stopnia (m.in. biegunka/zapalenie jelita grubego, świąd/wysypka skórna, zapalenie wątroby, endokrynopatie – zapalenie/niedoczynność przysadki, niedoczynność tarczycy) obserwowanych u 10-15% chorych otrzymujących ipilimumab. Wszystkie zdarzenia niepożądane w stopniu 3, 4 i 5 dotyczyły ponad 30% chorych.
Obecnie toczy się randomizowane badania III fazy, w którym chorzy na przerzutowego czerniaka otrzymują dakarbazynę (DTIC) z lub bez ipilimumabu w pierwszym rzucie leczenia. Zakończenie tego badania spodziewane jest na przełomie roku 2010/2011.
Ipilimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG przeciwko CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antygen 4). Cząsteczka CTLA-4, która ulega nadekspresji na aktywowanych limfocytach T i limfocytach T supresorowych, hamuje dalszą aktywację swoistych limfocytów T CD4+ i CD8+ poprzez interakcję z komórkami dendrytycznymi (DC) lub bezpośrednio w wyniku kontaktu limfocyta supresorowego z efektorowym. Przeciwciało anty-CTLA4 poprzez blokowanie interakcji CTLA-4 z CD80/86 wyłącza ten mechanizm supresji immunologicznej i umożliwia ciągłe, niepohamowane stymulowanie limfocytów T przez komórki DC.
Do badania zakwalifikowano 676 chorych (HLA-A 0201+) na nieoperacyjnego czerniaka w stopniu III lub IV zaawansowania klinicznego, u którzy wcześniej doszło do niepowodzenia leczenia cytostatykami lub interleukinę 2. Chorych randomizowano do trzech ramion badania (i) ipilimumab plus szczepionka gp100; (ii) ipilimumab; (iii) gp100, w stosunku 3:1:1. Punktem końcowym była ocena całkowitego przeżycia (OS) chorych.
Mediana OS chorych otrzymujących terapię składającą się z ipilimumabu była zbliżona w obu grupach (ipilimumab plus gp100 – 10 miesięcy vs ipilimumab – 10,1 miesięcy), natomiast obserwowano znacznie krótszy OS w grupie leczonej gp100 – 6,4 miesięcy. Odsetek najlepszych odpowiedzi klinicznych (BORR) obserwowano na poziomie 5,7%; 10,9% i 1,5% odpowiednio w grupie (i) ipilimumab+gp100; (ii) ipilimumab oraz (iii) gp100.
Leczenie obarczone było jednak wysokim odsetkiem działań niepożądanych o podłożu immunologicznym 3/4 stopnia (m.in. biegunka/zapalenie jelita grubego, świąd/wysypka skórna, zapalenie wątroby, endokrynopatie – zapalenie/niedoczynność przysadki, niedoczynność tarczycy) obserwowanych u 10-15% chorych otrzymujących ipilimumab. Wszystkie zdarzenia niepożądane w stopniu 3, 4 i 5 dotyczyły ponad 30% chorych.
Obecnie toczy się randomizowane badania III fazy, w którym chorzy na przerzutowego czerniaka otrzymują dakarbazynę (DTIC) z lub bez ipilimumabu w pierwszym rzucie leczenia. Zakończenie tego badania spodziewane jest na przełomie roku 2010/2011.
