Na naszych oczach dzieje się historia ►

W leczeniu nowotworów krwi jest bardzo widoczny postęp. Istnieje szansa, że wiele zabójczych chorób stanie się przewlekłymi. Uczestnicy debaty „Nowoczesne terapie w leczeniu chorób hematoonkologicznych” podczas konferencji Priorities and Challenges in Polish and European Drug Policy 2024 rozmawiali przede wszystkim o chorych, którzy wciąż czekają na refundację nowoczesnych technologii lekowych.

Hematoonkologia to dziedzina, w której w Polsce w ostatnich latach zrefundowano aż 75 cząsteczkowskazań. Mimo znakomitych wyników leczenia wciąż pozostają jednak pacjenci z niezaspokojonymi potrzebami.

W panelu „Nowoczesne terapie w leczeniu chorób hematoonkologicznych” wzięli udział:

• Grzegorz W. Basak z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego,
• Krzysztof Giannopoulos z Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów,
• Ewa Lech-Marańda, konsultant krajowa w dziedzinie hematologii,
• Mateusz Oczkowski z Ministerstwa Zdrowia,
• Łukasz Rokicki z Fundacji Carita,
• Agnieszka Wierzbowska z Katedry i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi,
• Tomasz Wróbel z Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu.

Sesja do obejrzenia poniżej – pod spisana relacja.

Ostra białaczka szpikowa – co z refundacją iwosidenibu?
Profesor dr hab. n. med. Agnieszka Wierzbowska, kierownik Katedry i Kliniki Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, podkreślała, że chorych z ostrą białaczką szpikową (acute myeloid leukemia – AML) z mutacją FLT3 leczymy na poziomie europejskim, co wiąże się z dostępnością inhibitorów kinazy FLT3.

– Chodzi o leki pierwszej generacji, takie jak midostauryna, która była pierwszym wprowadzonym lekiem, a także o rejestrację i dostępność gilterytynibu, nowego selektywnego inhibitora FLT3 stosowanego w leczeniu opornych i nawrotowych ostrych białaczek. Pojawiły się także nowe cząsteczki o bardziej selektywnym i silniejszym mechanizmie hamującym, które są zarejestrowane w Europie. Mam na myśli kwizartynib, ale prawdopodobnie będziemy też oczekiwać rozszerzenia wskazań rejestracyjnych dla gilterytynibu również do podtrzymywania po alogenicznej transplantacji macierzystych komórek krwiotwórczych. To pozwoliłoby nam dorównać w zakresie dostępności nowoczesnych terapii do ligi europejskiej, niemniej sytuacja pacjentów w Polsce obecnie nie jest zła – mówiła.

Inaczej wygląda sytuacja tzw. pacjentów unfit, których rokowania są o wiele gorsze z powodu wieku lub chorób towarzyszących. Jak mówiła prof. Agnieszka Wierzbowska, to osobna grupa chorych i przez lata ogromny problem terapeutyczny dla lekarzy hematologów.

– Wielkim przełomem była rejestracja i refundacja wenetoklaksu, który już od ponad 2 lat jest stosowany w codziennej praktyce klinicznej. To lek, który przyniósł ogromne zmiany w leczeniu chorych, dla których mediana przeżycia wynosiła 3–6 miesięcy. W tej chwili mamy już własne 2-letnie doświadczenia, jak również potwierdzone analizy Polskiej Grupy ds. Leczenia Ostrej Białaczki Szpikowej dotyczące jego skuteczności, które są zbieżne z wynikami badania rejestracyjnego. Również własne obserwacje wskazują, że przynajmniej w pierwszym cyklu terapii nie należy tego leczenia redukować czy skracać, tylko kontynuować przez 21 dni, bo to istotnie przekłada się na przeżycie pacjenta. Czekamy na refundację i dostępność iwosidenibu, inhibitora dehydrogenazy IDH1, który radykalnie poprawia całkowite przeżycie w wąskiej populacji ok. 100 chorych w skali roku chorujących na AML unfit z mutacją IDH1, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii. Nawet w porównaniu z wenetoklaksem to połączenie wygrywa i pozwala na uzyskanie 2-letnich przeżyć. To spektakularny efekt osiągnięty w badaniu klinicznym i powinniśmy zapewnić tej niewielkiej grupie chorych dostęp do takiego leczenia – przekonywała prof. Agnieszka Wierzbowska.

Zastępca dyrektora Departamentu Polityki Lekowej i Farmacji w Ministerstwie Zdrowia Mateusz Oczkowski zauważył, że obecnie w procesie nie ma żadnego wniosku dotyczącego nowoczesnych terapii w AML.

– Podmiot odpowiedzialny najpierw musi złożyć swoje dossier refundacyjne i dopiero wówczas rusza proces. Niestety w Polsce czekamy prawie 1000 dni na złożenie wniosku refundacyjnego tuż po rejestracji danego wskazania czy rozszerzenia wskazań. To niepokojące. Najczęściej to nam – ministerstwu – zarzuca się opieszałość. Zbadaliśmy to i okazało się, że rzeczywiście procedujemy wnioski w ciągu 240 dni, czyli 60 dni dłużej niż czas ustawowy, jednak aż 1000 dni czekania mogłoby zostać przeznaczonych na różne negocjacje, rozmowy i wczesne udostępnianie takich terapii – tłumaczył.

Szpiczak plazmocytowy – terapie dla pacjentów opornych na lenalidomid i po trzeciej linii leczenia
Prezes Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów prof. dr hab. n. med. Krzysztof Giannopoulos mówił o wyczekiwanych przez pacjentów i klinicystów terapiach dla chorych na szpiczaka plazmocytowego.

– Chodzi o dwa obszary terapeutyczne. Pierwszy to pacjenci, którzy już w pierwszej wznowie byli leczeni lenalidomidem. To o tyle istotne, że w pierwszej linii leczenia wszyscy będą otrzymywali ten lek. Zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na lenalidomid kwalifikujemy jako opornych na ten lek. Okazuje się, że pewna grupa chorych tego leku nie toleruje i u nich przerywa się leczenie, a powrót do terapii z lenalidomidem nie będzie klinicznie wskazany. Tak naprawdę ekspozycja na lenalidomid w pierwszej linii leczenia wyklucza jakiekolwiek leczenie lenalidomidem w nawrocie, co niesłychanie zmniejsza możliwe opcje terapeutyczne. Możemy zastosować dwie grupy leków. Trzonem terapii mogą być leki immunomodulujące kolejnej generacji, czyli pomalidomid albo karfilzomib. Warto porównać wyniki tripletów, bo mówimy o terapiach trójlekowych, najbardziej skutecznych u pacjentów opornych na lenalidomid, u których trzonem leczenia jest pomalidomid. Tak naprawdę to, co jest u nas dostępne w drugiej linii, to właściwie tylko schemat PVD, od trzeciej linii elotuzumab plus pomalidomid i deksametazon albo izatuksymab plus pomalidomid i deksametazon. Wyniki są jednak dużo gorsze niż w przypadku schematów trójlekowych, których trzonem jest karfilzomib i deksametazon, czyli daratumumab dodawany do karfilzomibu i deksametazonu lub też izatuksymab dodawany do karfilzomibu i deksametazonu. To jest bardzo istotne, dlatego że dodanie przeciwciała anty-CD38 do karfilzomibu i deksametazonu dwukrotnie zwiększa skuteczność, a ponadto, co ważne, zachowana jest skuteczność u pacjentów opornych na lenalidomid – tłumaczył prof. Krzysztof Giannopoulos.

Podkreślił, że jest to decyzja refundacyjna „na teraz”, bo pacjenci, którzy obecnie są leczeni lenalidomidem, mogliby otrzymać terapię, która jest skuteczna w grupie chorych opornych na lenalidomid.

– Jeśli będziemy czekać z tą decyzją, okaże się, że pacjenci oporni na lenalidomid będą również oporni na anty-CD38, czyli na daratumumab i izotuksymab, i nie wykorzystamy potencjału leków, które zgodnie ze wszystkimi wynikami są najskuteczniejsze w przypadku oporności na lenalidomid. Pierwszy obszar terapeutyczny dotyczy wczesnego okresu, bo dostępność schematu daratumumab plus karfilzomib i deksametazon albo izatuksymab plus karfilzomib i deksametazon jest istotna od pierwszego nawrotu. Karfilzomib i deksametazon dla pacjentów po lenalidomidzie właściwie jest dostępny w leczeniu dubletem, czyli schematem dwulekowym, który ma dużo niższą skuteczność. Jeszcze raz warto podkreślić, że daratumumab jest już dostępny w pierwszej linii – przypomniał ekspert.

Dodał, że w miarę decyzji refundacyjnych z ostatnich lat pojawia się problem postępowania z pacjentami po trzech liniach leczenia. Zalecenia międzynarodowe jednoznacznie wskazują, że pacjenci powinni wówczas przyjmować jeden z dwóch rodzajów immunoterapii. Pierwszą opcją jest technologia CAR-T, ale w przypadku żadnej terapii CAR-T nie złożono jeszcze dossier refundacyjnego, choć środowisko hematologów nad tym pracuje i ma nadzieję, że w tym roku pojawi się pierwsza aplikacja.

– Drugi obszar to przeciwciała dwuswoiste – bispecyficzne. Tu mamy trzy rejestracje zarówno w Unii Europejskiej, jak i w Polsce: teklistamab, talkwetamab i elranatamab. Leki te mają pewne przewagi nad CAR-T, przede wszystkim pod kątem dostępności. Są też gotowe do użycia. W przypadku progresywnej choroby objawowej nie musimy szukać jakiejś terapii, tylko możemy podać gotowy lek, a jak wspomniałem, po trzech liniach leczenia opcji terapeutycznych naprawdę już brakuje. Teklistamab, najbardziej zaawansowany w procesie refundacyjnym, jest podawany podskórnie w monoterapii i po pierwszych tygodniach, gdy bezpiecznie dochodzimy do dawki docelowej, w zasadzie jest to lek podawany półambulatoryjnie. Wiemy, że są określone względy bezpieczeństwa, szczególnie na początku, pod kątem nietypowej toksyczności, zespołu uwalniania cytokin czy też toksyczności neurologicznych, ale są one mniej restrykcyjne niż w przypadku technologii CAR-T. Pewnym wyzwaniem będzie zabezpieczenie pacjentów przed infekcjami i byłoby dobrze, żeby ośrodki miały pełny dostęp do suplementacji immunoglobulin. We wszystkich zaleceniach czytamy, że grupa pacjentów, która ma możliwość bardzo nowoczesnego leczenia, powinna mieć dostęp do immunoglobulin w przypadku powikłania infekcyjnego. Polska Grupa Szpiczakowa rozwija zalecenia dotyczące bezpieczeństwa terapii przeciwciałami dwuswoistymi – zapewnił prof. Krzysztof Giannopoulos.

Mateusz Oczkowski zauważył, że w zakresie leczenia szpiczaków w procesie są cztery wnioski.

– Karfilzomib z daratumumabem jest obecnie w drugiej instancji po negatywnej decyzji instancji pierwszej. Jest druga szansa, by znaleźć porozumienie. Takie negatywne decyzje, mimo że społecznie są źle odbierane, stanowią motywację do składania nowych ofert cenowych. Firma podeszła do procesu po raz drugi i dała nam tak wspaniałą ofertę, że nie było mowy, by tego nie przyjąć w szerokiej populacji. Oczywiście firmy po etapie Komisji Ekonomicznej (KE) zostawiają sobie bufor w postaci nowych ofert cenowych dla ministra. Zdarzało się, że przychodziły do niego z ofertą nawet osiem razy. Dziwne, że nie udało się tego osiągać na etapie KE. Jeśli chodzi o przeciwciała bispecyficzne, wszystkie trzy, które pan profesor wymienił, mamy w procesie na różnych etapach procedowania. Pierwsze z nich znajdzie się w lipcowym obwieszczeniu refundacyjnym. Jeśli chodzi o CAR-T, to tylko jedna firma odpowiedziała nam, że w tym roku złoży wniosek. Przerażają mnie natomiast oczekiwania finansowe dotyczące przeciwciał bispecyficznych, bo wchodzą w miliony złotych – przyznał.

DLBCL – dobrodziejstwo urodzaju
O potrzebie nowych terapii dla chorych na chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (diffuse large B-cell lymphoma – DLBCL) mówił prof. dr hab. n. med. Grzegorz W. Basak z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

– Bardzo dużo zmieniło się w ostatnich latach w leczeniu opornego nawrotowego DLBCL, jednak wciąż mamy problem z częścią pacjentów z chorobą nawrotową i oporną. Nie są to już jednak tak złe wyniki, jak opisywane w badaniu Scholar sprzed paru lat, kiedy to uzyskano jedynie 6 proc. całkowitych remisji oraz ok. 6-miesięczne całkowite przeżycie w tej grupie chorych. Do leczenia choroby nawrotowej i opornej dostępne są limfocyty CAR-T, polatuzumab wedotyny z bendamustyną i rytuksymabem oraz tafasitamab z lenalidomidem, ale na te leki długotrwale odpowiada mniej niż połowa pacjentów, założyłbym, że 30 proc. Jest zatem problem z chorymi, którzy nie odpowiadają na te terapie, oraz z tymi, którzy mają nawroty po leczeniu, także limfocytami CAR-T. W wytycznych międzynarodowych powyżej drugiej linii leczenia DLBCL w zasadzie wymieniane są dwie grupy leków: limfocyty CAR-T oraz przeciwciała bispecyficzne. Limfocyty CAR-T są refundowane, choć można by się zastanawiać nad rozszerzeniem niektórych kryteriów kwalifikacyjnych. Pozostaje natomiast kwestia przeciwciał bispecyficznych, które wydają się niemal tak samo skuteczne. W Unii Europejskiej są zarejestrowane dwa leki: epkorytamab i glofitamab powyżej drugiej linii leczenia, które dają bardzo podobne wyniki. Różnią się przede wszystkim cząsteczką, która jest inaczej zbudowana i celuje w inne epitopy antygenu cząsteczki CD20. Różni je też sposób podawania: epkorytamab podskórnie, glofitamab dożylnie, oraz czas stosowania: epkorytamab stosuje się do nawrotu i progresji, glofitamab w sposób ograniczony w czasie – do 12 miesięcy. Co za tym idzie – różne jest także dawkowanie. W przypadku epkorytamabu jest ono gęstsze – przez pierwsze miesiące cztery razy w miesiącu, później raz w miesiącu. Glofitamab już od drugiego miesiąca podaje się raz w miesiącu – tłumaczył prof. Grzegorz W. Basak, dodając, że w przypadku obydwu leków w badaniach klinicznych udowodniono, że uzyskuje się ok. 40 proc. całkowitych remisji.

– Co więcej, są to remisje długotrwałe, bo u chorych przyjmujących epkorytamab utrzymują się powyżej 20 miesięcy, a u przyjmujących glofitamab powyżej 27 miesięcy. U ponad połowy pacjentów remisje utrzymują się powyżej 15 miesięcy – ponad 60 proc. w przypadku epkorytamabu, 55 proc. w przypadku glofitamabu. Są to remisje długotrwałe, które dają pacjentom szanse, by żyć i móc otrzymać kolejne terapie. W moim odczuciu te leki są w tym momencie kluczowe dla pacjentów nieodpowiadających na CAR-T i z nawrotami po tych terapiach, ponieważ wykazano, że w tych grupach są podobnie skuteczne jak u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymali limfocytów CAR-T. Oczywiście są też grupy pacjentów, którzy nie mogą otrzymać limfocytów CAR-T, i dla nich to także potencjalne rozwiązanie. Wykonaliśmy w ostatnim czasie metaanalizę różnych pacjentów z nawrotem po limfocytach CAR-T i wydaje się, że przeciwciała bispecyficzne są jednymi z najbardziej skutecznych terapii w takim zastosowaniu – dodał prof. Grzegorz W. Basak.

Mateusz Oczkowski przyznał, że w przypadku DLBCL Departament Polityki Lekowej i Farmacji ma aż pięć wniosków refundacyjnych.

– Łącznie w zakresie hematoonkologii jest ich 19, ze wskazań onkologicznych 34, a łączna liczba wniosków refundacyjnych dla leków innowacyjnych zmniejszyła się do 73 – widać, że nadal główny trzon stanowi hematoonkologia. Kiedyś opowiadałem o efekcie kuli śnieżnej – im więcej refundujemy, tym więcej wniosków przychodzi. W DLBCL jest dobrodziejstwo urodzaju, jeśli chodzi o postępowanie refundacyjne. W zakresie tych chłoniaków wydarzyło się coś szczególnego, ponieważ Narodowy Fundusz Zdrowia opublikował raport ze skuteczności terapii CAR-T, co było pierwszym działaniem porównującym nowe technologie. Raport był wspaniałym narzędziem zarówno dla nas, jak i KE, bo bazowaliśmy na praktyce klinicznej. Negocjacje były bardzo merytoryczne i udało nam się zredukować ceny, co rzadko się zdarza w takich terapiach. W ostatnich dniach został opublikowany pierwszy raport dotyczący skuteczności klinicznej wobec Funduszu Medycznego i jest tam duża liczba informacji, z której mogą państwo korzystać jako interesariusze, aby patrzeć, jak powinniśmy do tego podchodzić. Podmiot odpowiedzialny złożył wniosek, który będziemy procedować. Oczywiście musi on przejść przez procedurę zapisaną w ustawie. Myślę, że takie raporty powinny być standardowo przygotowywane przynajmniej raz w roku z każdego programu lekowego, bo obecnie obowiązuje to jedynie programy, które mają zespoły koordynacyjne. Raporty powinny być publiczne, a informacje dostępne dla podmiotów odpowiedzialnych – przekonywał Mateusz Oczkowski.

CTCL – choroba wstydliwa i niszowa
O możliwościach leczenia chłoniaka skórnego T-komórkowego (cutaneous T-cell lymphoma – CTCL) mówił prof. dr hab. n. med. Tomasz Wróbel z Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu.

– Nieprzypadkowo o chłoniaku T-komórkowym mówimy na końcu tego spotkania, bo to choroba trochę wstydliwa, chowana i dosyć niszowa. Możemy szacować na podstawie danych z USA, że zapada na niego ok. 7 osób na milion, z czego 70 proc. stanowią chorzy z ziarniniakiem grzybiastym. Można przypuszczać, że mamy ok. 300 pacjentów z tym rozpoznaniem rocznie. To choroba przewlekła i w stadiach wczesnych ma relatywnie łagodny przebieg. Dużo gorzej sytuacja wygląda u pacjentów w stadiach zaawansowanych, kiedy mediana przeżycia zdecydowanie spada. W zaawansowanym chłoniaku skórnym wynosi ok. 5 lat, przy czym dla ziarniniaka grzybiastego mamy wczesne i zaawansowane stadia, ale już dla zespołu Sezary’ego, który jest rozsianą postacią tej choroby, 5-letnie przeżycia to raptem dwadzieścia kilka procent. Nie wspominam o jakości życia, która jest niezwykle upośledzona. Objawy skórne są przyczyną stygmatyzacji społecznej, nie mówiąc już o objawach związanych z uporczywym świądem i dolegliwościach bólowych. Tu nie mamy tak dużego wyboru jak w przypadku chłoniaków B-komórkowych czy wspomnianego poprzednio DLBCL, jakkolwiek proces refundacyjny objął bardzo skuteczne leki – beksaroten i brentuksymab wedotin, czyli przeciwciała CD30. Nie jest jednak to terapia, która może wyleczyć chorych, bo wymagają oni kolejnych linii leczenia. I tutaj przechodzę do mogamulizumabu – przeciwciała przeciw receptorowi chemokinowemu CC typu 4 (anty-CCR4). Ten lek jest zarejestrowany w Unii Europejskiej od dłuższego czasu w leczeniu chorych na ziarniniaka grzybiastego i zespół Sezary’ego na podstawie badania rejestracyjnego MAVORIC. Pokazało ono, że wydłuża on przeszło dwukrotnie czas wolny od progresji. Dla mogalizumabu to prawie 8 miesięcy, dla ramienia kontrolnego tylko 3 miesiące. Warto podkreślić, że w tym badaniu praktycznie 70 proc. pacjentów było później leczonych mogamulizumabem, czyli był cross-over, bo ramię kontrolne nie było skuteczne. Z tego badania nie wynika korzyść w odniesieniu do czasu całkowitego przeżycia, ale są brytyjskie analizy retrospektywne świadczące o tym, że redukcja ryzyka zgonu po zastosowaniu leku w stosunku do grupy kontrolnej wynosi ponad 60 proc. Z pewnością ta terapia przyniosłaby ulgę grupie chorych, którzy innych możliwości nie mają – przekonywał prof. Tomasz Wróbel.

Mateusz Oczkowski zapewnił, że od 1 lipca 2024 r. zostanie udostępniona terapia mogalizumabem w ziarniniaku grzybiastym i zespole Sezary’ego, a konsultant krajowa w dziedzinie hematologii prof. dr hab. n. med. Ewa Lech-Marańda zauważyła, że to znakomita wiadomość dla bardzo wąskiej grupy chorych. Odniosła się też do uwagi dyrektora Oczkowskiego na temat bardzo długiego czasu, który minął od rejestracji tej przełomowej terapii w 2018 r. do złożenia wniosku refundacyjnego.

– Ten komentarz jest bardzo ważny dla naszego środowiska. Możemy też w jakiś sposób wpływać i mobilizować podmioty odpowiedzialne, by wnioski refundacyjne były składane krótko po rejestracji. Przecież podmioty odpowiedzialne z dużym wyprzedzeniem spodziewają się rejestracji. Jest to obszar do poprawy – mówiła prof. Ewa Lech-Marańda.

Historyczne zmiany
Przedstawiciel pacjentów Łukasz Rokicki z Fundacji Carita podsumował dyskusję stwierdzeniem, że w hematoonkologii mamy do czynienia ze zmianami historycznymi.

– Spotykamy pacjentów w dobrej formie, którzy są w długich remisjach, wracają do zdrowia i żyją czasem aktywniej niż przed chorobą. Chciałbym wierzyć, że za parę lat będziemy mogli powiedzieć przynajmniej kilku nowotworom „do widzenia”. A to wszystko dzięki dostępności nowych terapii lekowych, które zostały zrefundowane przez ostatnie lata, a także tych, które – mamy nadzieję – pojawią się na najbliższych listach refundacyjnych. Liczę na to, że ten pozytywny trend refundacyjny zostanie utrzymany, firmy będą szybko składać wnioski, a Ministerstwo Zdrowia znajdzie z nimi wspólny język, byśmy mogli szybko refundować leki. Mamy świadomość, że to drogie terapie, ale musimy patrzeć przez pryzmat ich efektywności – mówił Łukasz Rokicki.