Najbliższe lata potwierdzą to, co już wiemy – czyli że immunoterapia i leczenie ukierunkowane są najważniejszymi metodami leczenia zaawansowanego czerniaka, a chemioterapia tak naprawdę odchodzi w przeszłość – mówi prof. Piotr Rutkowski

Piotr Rutkowski cz.2 V2 from Termedia Videos on Vimeo.

Jaki profil toksyczności mają inhibitory BRAF refundowane w Polsce oraz jaki jest sposób postępowania w przypadku obecności działań niepożądanych?
Jeżeli chodzi o inhibitory BRAF, toksyczność dotyczy przede wszystkim skóry. Jest ona nieco inna w odniesieniu do dwóch dostępnych inhibitorów, czyli wemurafenibu i dabrafenibu. W wypadku wemurafenibu występuje znacznie większa nadwrażliwość na promieniowanie ultrafioletowe. Podobną częstość stwierdzamy we wtórnych nowotworach skóry – jest to bardzo istotny element – czyli nowotworach powstających w wyniku leczenia inhibitorami BRAF, w wyniku paradoksalnej aktywacji RAF wtórnych nowotworów, które są głównie rakami kolczystokomórkowymi o niskim stopniu złośliwości lub rogowiakiem kolczystokomórkowym, czyli keratoacanthoma. Leczy się to dosyć prosto, ale chory powinien być pod ścisłym nadzorem dermatologicznym, szczególnie w pierwszym okresie leczenia. Z kolei w wypadku dabrafenibu występuje większy odsetek gorączek niż w przyapdku wemurafenibu. Każdy z tych leków ma swoje plusy i minusy, aczkolwiek tolerancja tego typu leczenia jest taka, że niewielu chorych musi przerywać terapię z powodu objawów ubocznych. Za to u części chorych trzeba zmniejszyć dawki. W doświadczonych ośrodkach większość chorych jest w stanie kontynuować leczenie, co jest bardzo istotne dla intensywności dawkowania tego leku po to, żeby uzyskać jak największą aktywność kliniczną oraz żeby mediana PFS, która w tej chwili wynosi około siedmiu miesięcy, rzeczywiście była realizowana. Są badania, które pokazują, że mediana ta może wynosić już osiem, dziewięć miesięcy, przy właściwym leczeniu objawów ubocznych w przypadku samej monoterapii inhibitorami BRAF.

Czy profil toksyczności inhibitorów BRAF ma znaczenie w doborze leczenia w zaawansowanym czerniaku?
Może się okazać, że chory nie toleruje jednego lub drugiego leku, ale tego niestety nie wiemy wcześniej. Istotna jest nadwrażliwość na promieniowanie ultrafioletowe. Chorzy muszą być o tym poinformowani i dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących ochrony przed tym promieniowaniem. Jest to bardzo uciążliwie szczególnie w okresie wiosenno-letnim. Dlatego niezbędny jest dobry kontakt pomiędzy ośrodkiem leczącym a pacjentem. Uważam, co potwierdzają koledzy na świecie, że biorąc pod uwagę dosyć unikalne objawy uboczne przy stosowaniu takich leków, istotne jest, żeby leczenie było prowadzone w wysoko wyspecjalizowanych ośrodkach mających duże doświadczenie, a nie wszędzie. Może nie jest to bardzo popularne, ale zwiększa bezpieczeństwo pacjentów. Sądzę, że w Polsce 20 ośrodków, a nie 40, byłoby zdecydowanie wystarczające na realizowanie programu lekowego z wemurafenibem czy dabrafenibem.

Wspomina się o fototoksyczności i wtórnych nowotworach skóry, które mogą się pojawić w trakcie leczenia inhibitorami BRAF. Jakie ma to znaczenie kliniczne? Na co powinien zwracać uwagę pacjent podczas leczenia inhibitorami BRAF?
Podczas leczenia inhibitorami BRAF zmiany skórne są bardzo typowe i gdy pacjent do nas przychodzi, często wiemy, że jest leczony inhibitorami BRAF. Ma nadmierną hiperkeratozę skórną, zaczerwienienie skóry. Jeżeli powstają nowe zmiany na skórze, to pacjent powinien je szybko pokazać lekarzowi. Tak jak wspomniałem, mogą to być wtórne nowotwory skóry, nowotwory związane z proliferacją keratynocytów albo nawet wtórne czerniaki skóry.

Czy w Polsce pacjent z mutacją w genie BRAF może nie otrzymać leczenia inhibitorami BRAF?
Tak, jeśli stosowano u niego jakąkolwiek inną terapię w pierwszej linii przerzutowego czerniaka. Zdarza się to coraz rzadziej, ale cały czas mamy takich pacjentów i to wyklucza ich z udziału w programie lekowym.

Ostatnio w Unii Europejskiej zarejestrowano terapię skojarzoną inhibitorami: BRAF – dabrafenib, i MEK – trametynib. Jakie są wyniki tej terapii w porównaniu z monoterapią? Czy w związku z tym zwiększył się profil toksyczności?
Jest to unikalna sytuacja. Skojarzenie tych dwóch leków działa skuteczniej i nie zwiększa toksyczności całościowej terapii. Jest podobny odsetek chorych, którzy nie kończą terapii z powodu objawów ubocznych, przy stosowaniu monoterapii czy leczenia skojarzonego. Oczywiście w wypadku leczenia skojarzonego pojawiają się objawy uboczne związane z inhibitorami MEK, np. obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca czy niektóre zmiany skórne, ale zasadniczo połączenie tych leków jest bezpieczne. I zdecydowanie bardziej skuteczne. Wiemy, że stosowanie ich od początku – up front – pozwala osiągnąć w populacji chorych z obecnością mutacji BRAF medianę przeżyć wynoszącą około dwóch lat. Cztery lata temu mediana ta wynosiła sześć miesięcy, po wprowadzeniu monoterapii inhibitorami BRAF 12–18 miesięcy, natomiast przy leczeniu skojarzonym – 25 miesięcy. W związku z tym jest to niebywały postęp, udokumentowany już w dwóch badaniach klinicznych z losowym doborem chorych – COMBI-d, COMBI-v – w porównaniu z wemurafenibem czy dabrafenibem.

Jakie jest postępowanie u chorych na uogólnionego czerniaka skóry ze współistniejącymi przerzutami do mózgu?
Obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego jest najgorszym czynnikiem rokowniczym u chorych na czerniaki. Mimo postępu możemy tylko częściowo zahamować postęp choroby. W większości przypadków nie możemy na długi czas pomóc chorym z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, szczególnie jeśli są masywne. Jeżeli są niewielkie, nie ma żadnych przeciwwskazań, przy obecności mutacji BRAF, żeby rozpocząć terapię lekami przeciw BRAF, inhibitorami BRAF czy BRAF i MEK. Przy minimalnych zmianach rokowanie jest tylko nieco gorsze niż w populacji ogólnej. Opcją, która również może być zastosowana, jest leczenie przeciwciałami anty-PD1, jednak muszą to być absolutnie stabilne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego.

Jak rysuje się przyszłość leczenia czerniaka? W jakim kierunku idą badania?
W przyszłości należy przede wszystkim ocenić właściwą sekwencję terapii, czyli anty-PD1 versus inhibitory BRAF i MEK – u których chorych i kiedy zastosować jakie leczenie jako pierwsze. Myślę, że będzie coraz większy nacisk na metody leczenia skojarzonego. Opublikowano pierwsze prace pokazujące, że można skojarzyć inhibitor BRAF, MEK i anty-PDL1. Jest to bardzo ciekawy kierunek. Najbliższe lata potwierdzą to, co już wiemy – czyli że immunoterapia i leczenie ukierunkowane są najważniejszymi metodami leczenia zaawansowanego czerniaka, a chemioterapia tak naprawdę odchodzi w przeszłość.