Nowe dane dotyczące kardiotoksyczności wywołanej ICI

Najnowsze badania dostarczają informacji na temat mechanizmów, które mogą leżeć u podstaw kardiotoksyczności wywołanej przez ICI, wskazując na konkretne komórki immunologiczne, które są zaangażowane w proces zapalny w sercu.

Reakcja immunologiczna, która występuje w mięśniu sercowym u pacjentów leczonych inhibitorami punktów kontrolnych (ICI) i rozwijających zapalenie mięśnia sercowego jako powikłanie zastosowanego leczenia, może różnić się od odpowiedzi immunologicznych zachodzących w nowotworach tych pacjentów.

Większość pacjentów leczonych ICI rozwija co najmniej jeden typ toksyczności

Immunoterapia jest coraz powszechniej wykorzystywaną formą terapii w onkologii. Większość pacjentów leczonych inhibitorami ICI rozwija co najmniej jeden typ toksyczności, przy czym około 30 proc. z nich doświadcza poważnych powikłań. Najpoważniejszym z nich jest zapalenie mięśnia sercowego. Występuje u mniej więcej 1 proc. pacjentów leczonych immunoterapią, lecz związane jest z wysoką śmiertelnością sięgającą nawet 50 proc. mimo leczenia kortykosteroidami.

W ramach badania naukowcy pobrali próbki krwi oraz wykonali biopsję serca i guzów od 28 pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego związanym z leczeniem immunoterapią. Materiał biopsyjny serca uzyskiwano podczas biopsji endomiokardium wykonywanych ze wskazań klinicznych lub podczas sekcji zwłok przeprowadzonych w ciągu pierwszych sześciu godzin po śmierci. Grupę kontrolną stanowiło 41 pacjentów bez zapalenia mięśnia sercowego.

Do analizy próbek zastosowano wiele narzędzi, w tym sekwencjonowanie RNA, sekwencjonowanie receptora komórek T (TCR-seq) oraz immunoenzymatyczne testy wykrywające krążące białka.

Zróżnicowane odpowiedzi immunologiczne w zapaleniu mięśnia sercowego związanym z ICI

Badanie wykazało większą częstość występowania limfocytów T cytotoksycznych, konwencjonalnych komórek dendrytycznych oraz fibroblastów w analizowanych bioptatach pacjentów z zapaleniem mięsnia sercowego związanego z ICI. W analizowanych próbkach krwi częściej wykrywano zwiększoną ilość jednojądrowych komórek fagocytarnych przy zmniejszonej częstości występowania limfocytów B oraz limfoidalnych (plazmocytoidalnych) komórek dendrytycznych u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego związanych z immunoterapią. Co istotne, obecność limfocytów T w mięśniu sercowym z jednoczesną obecnością subpopulacji komórek T CD8 we krwi wykrywane było u pacjentów leczonych ICI, u których zapalenie mięśnia sercowego doprowadziło do śmierci.

Dodatkowym odkryciem było to, że subpopulacje limfocytów T występujące w mięśniu serca znacznie różniły się od tych występujących w tkance nowotworowej.

Te wyniki sugerują, że odpowiedzi immunologiczne w zapaleniu mięśnia sercowego związanym z ICI są bardziej zróżnicowane, a limfocyty T w sercu i w guzie nie są skierowane przeciwko temu samemu antygenowi w większości przypadków. To oznacza, że nie ma wspólnego mechanizmu odpowiedzi immunologicznej, który mógłby wyjaśniać jednoczesne uszkodzenie serca i działanie przeciwnowotworowe. Takie wyniki są istotne, ponieważ wskazują na potrzebę opracowania terapii, które mogłyby selektywnie tłumić zapalenie serca, jednocześnie zachowując skuteczność odpowiedzi immunologicznej przeciwko nowotworowi.

Badanie ATRIUM

Wyniki uzyskane w tym badaniu zostały wykorzystane w trwającym badaniu ATRIUM. Jest to wieloośrodkowe, badanie III fazy oceniające skuteczności i bezpieczeństwo abataceptu w porównaniu z placebo u 390 pacjentów hospitalizowanych z zapaleniem mięśnia sercowego związanym z leczeniem ICI. Abatacept hamuje aktywację komórek T poprzez wiązanie się z CD80 i CD86, blokując w ten sposób ich interakcję z receptorem kostymulacyjnym CD28. Głównym celem badania jest ocena redukcji poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Rekrutacja pacjentów do badania nie została zakończona i trwa od czerwca 2022 roku.