O sytuacji w obszarze badań molekularnych w Polsce oraz o przyszłych nadziejach, a także o finansowaniu badań molekularnych mówi prof. Paweł Krawczyk

prof.Krawczyk popr from Termedia Videos on Vimeo.

O sytuacji w obszarze badań molekularnych w Polsce oraz o przyszłych nadziejach, a także o finansowaniu badań molekularnych mówi prof. Paweł Krawczyk z Pracowni Immunologii i Genetyki Katedry i Kliniki Pneumonologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.

Jaka jest rola biologii molekularnej i biologa molekularnego w procesie diagnostyczno-terapeutycznym chorych na raka płuca?

To jest w tym momencie jakby trzecia faza badania diagnostycznego i kwalifikującego do leczenia. Pierwszą sprawą jest oczywiście postawienie rozpoznania, które decyduje o wyborze leczenia i w przypadku raka płuca podstawą są badania obrazowe oraz przede wszystkim badanie patomorfologiczne, które będzie nam mówiło, czy jest to rak drobnokomórkowy, czy niedrobnokomórkowy, a także z jakim typem raka niedrobnokomórkowego mamy do czynienie. I na tej podstawie decydujemy również, czy zastosujemy zabieg operacyjny, radioterapię bądź chemioterapię. Dopiero kiedy mamy wynik badania patomorfologiczne i rozpoznanie typu nowotworu, rozpoczynamy badania molekularne. Badania te dotyczą mutacji w genie EGFR oraz rearanżacji genu ALK. Dlaczego akurat te? Dlatego, że mamy leki ukierunkowane molekularnie na te nieprawidłowości genetyczne. Mamy inhibitory kinazy tyrozynowej EFGR i kinazy tyrozynowej ALK. To są dwie duże grupy leków, z których większość jest nadal w badaniach klinicznych, jednak kilka uzyskało już rejestrację w większości krajów świata. Niestety w Polsce niektóre z tych leków nie są jeszcze refundowane. W tym momencie biolog molekularny wykonując badanie genetyczne decyduje, czy chory z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca będzie leczony terapią ukierunkowaną molekularnie, czy też będzie leczony chemioterapią standardową. Jeśli jest predyspozycja genetyczna pacjent otrzyma leczenie ukierunkowane molekularne, jeśli nie ma – chemioterapię. Różnica jest zasadnicza. Dlaczego? Po pierwsze wydłużenie czasu bez objawów choroby, poprawa jakości życia, jeśli zastosujemy leczenie molekularne w stosunku do chemioterapii. Natomiast druga różnica jest w działaniach niepożądanych. Oczywiście i terapie ukierunkowane molekularne i chemioterapia mają swoje działania niepożądane, ale to są zupełnie różne działania. O ile w przypadku terapii ukierunkowanych molekularnie są to najczęściej wysypki bądź biegunki, o tyle w przypadku chemioterapii, to jest supresja szpiku kostnego i związany z tym niedobór czerwonych ciałek krwi, czy też niedobór odporności.

Jak powinna wyglądać modelowa współpraca biologa molekularnego z patologiem i klinicystą?

Taka modelowa współpraca zaczyna powoli istnieć również w Polsce. Wydaliśmy – dosłownie cztery tygodnie temu – zalecenia dotyczące oznaczenia mutacji genu EGFR i genu ALK u chorych na raka płuca. Wydaje się, że najważniejsza jest rola klinicysty. W chwili, gdy rozpoczyna on diagnostykę chorego i podejrzewa, że u pacjenta istnieje możliwość zastosowania terapii ukierunkowanych molekularnie, to powinien o tym fakcie powiadomić patomorfologa. I w momencie, kiedy patomorfolog wie, że w razie istnienia określonego typu nowotworu jest możliwość wykonania badań molekularnych i dalszego leczenia molekularnego, to patomorfolog sam już bez dodatkowej decyzji, może wysłać preparat do dalszego badania molekularnego. Klinicysta powiadamia więc patomorfologa, że istnieje szansa na leczenie, a patomorfolog już sam decyduje o przesłaniu materiału. W takim scenariuszu ścieżka diagnostyczna znacznie się skraca i w ciągu 2 tygodni możemy mieć już decyzje o rozpoczęciu terapii ukierunkowanych molekularnie bądź, jeśli predyspozycji genetycznych nie ma, decyzję o rozpoczęciu chemioterapii. Niestety taka modelowa współpraca jest rzadka. W związku z tym istnieje inna sytuacja, która jest dopuszczalna i zdarza się najczęściej. To taka, w której klinicysta rozpoczyna diagnostykę chorego i wysyła materiał do badania patomorfologicznego, patomorfolog wykonuje to badania, określa typ histopatologiczny, czy cytologiczny nowotworu, wysyła wynik do lekarza klinicysty, a ten dopiero w tym momencie podejmuje decyzję o wykonaniu badania molekularnego. W tym momencie patomorfolog otrzymuje od onkologa prośbę o skierowanie materiału do badania genetycznego. Materiał od patomorfologa zostaje przesłany do biologa molekularnego. Oczywiście w tym przypadku diagnostyka wydłuża się o określony czas, który jest potrzebny do tych wszystkich decyzji. Istnieje jeszcze jedna sytuacja. Taka, w której chorzy są diagnozowani znacznie wcześniej i są na przykład kwalifikowani do zabiegu operacyjnego, a konieczność podjęcia decyzji terapeutycznej, jeśli chodzi o terapie ukierunkowane molekularnie, następuje po wielu miesiącach od rozpoczęcia diagnostyki i leczenia. Wtedy klinicysta pisze skierowanie do patomorfologa, patomorfolog podejmuje decyzję o przeprowadzeniu badania i wysyła materiał do pracowni biologii molekularnej.

Jakie badania molekularne wykonuje się obecnie u chorych na raka płuca?

Obecnie u chorych powinno się wykonywać dwa badania molekularne: mutacji w genie EGFR oraz rearanżacji genu ALK. Rearanżacja polega na tym, że gen ALK zmienia swoje położenie w obrębie chromosomu drugiego i powstaje zupełnie nowy jego produkt – białko fuzyjne EML4-ALK. Dlaczego te badania? Dlatego, że w pierwszej grupie chorych, u których występuje mutacja w genie EGFR możemy zastosować takie leki jak erlotynib, gefitynib lub afatynib. W drugiej grupie chorych możemy zastosować kryzotynib bądź ceritynib. I tutaj zaczynają się problemy w Polsce, dlatego, że nie wszystkie z tych leków mają u nas refundację. Toczą się procesy refundacyjne, jeśli chodzi o trzy z nich, aby te leki były dla polskiego chorego dostępne. Trzeba pamiętać, że jeśli chodzi o większość krajów Unii Europejskiej, to mamy do dyspozycji cztery leki erlotynib, gefitynib i afatynib oraz kryzotynib, natomiast w Stanach Zjednoczonych pięć leków, o których wcześniej powiedziałem. Możliwości diagnostyki dostosowujemy do możliwości terapii w Polsce i refundacji leków. Oczywiście w najbliższym czasie przewiduję, że panel badań genetycznych niepomiernie się rozszerzy ze względu na rejestrację nowych leków w nowych wskazaniach.

Czy wyniki oznaczeń molekularnych wpływają na sposób postępowania z chorym?

Tak. Wpływają na sposób postępowania z chorym. Jeśli lekarz ma wynik badania molekularnego dostarczony w odpowiednim czasie, czyli przed rozpoczęciem terapii, wtedy może zaordynować leczenie ukierunkowane molekularnie, jeśli jest predyspozycja genetyczna, bądź chemioterapię, jeśli takich predyspozycji nie ma. Mówię tu o chorych w zaawansowanym stadium niedrobnokomórkowego raka płuca. Jeżeli mamy stadia wczesne to pierwszą metodą leczenia z wyboru jest zawsze zastosowanie leczenia chirurgicznego.

Czy biolog molekularny zastąpi w przyszłości patologa?

Jeżeli nawet, to przyszłość ta musiałaby być bardzo, bardzo odległa. W tym momencie badanie patomorfologiczne jest pierwszym i najważniejszym badaniem, według którego lekarz może podjąć decyzję o rodzaju leczenia i nie tylko ukierunkowanego molekularnie, ale także o radioterapii, chemioterapii i zabiegu operacyjnym, czyli w tym momencie pierwszym badaniem jest badanie patomorfologiczne. Jeśli chodzi o badania genetyczne, to na razie jest to badanie, które nie umożliwia nam diagnozy choroby nowotworowej, ale umożliwia kwalifikację do określonego leczenia.

Czy każdy szpital powinien mieć swoją pracownię biologii molekularnej?

Absolutnie nie, dlatego, że pojedynczy szpital nie ma aż tak wielu chorych, żeby zakład biologii molekularnej zdobył doświadczenie w badaniach genetycznych. Aby dobrze wykonywać badania molekularne należy wykonywać według rozporządzenia ministra zdrowia 100 badań określonego rodzaju rocznie. Według mojej oceny 500-1000 badań rocznie każdego rodzaju upoważnia do mówienia o wysokim doświadczeniu, wysokiej sprawności laboratorium genetycznego. Laboratorium, które tych badań nie wykonuje w wystarczającej liczbie może popełniać błędy i otrzymywać wyniki zarówno fałszywie dodatnie, jak i fałszywie ujemne, a to jest ważne, bo dalej warunkuje co z tym chorym będzie się działo i jak będzie leczony. W przypadku błędnej diagnostyki może być leczony niewłaściwie chemioterapią, co skróci czas życia chorego i przyniesie szereg działań niepożądanych lub niewłaściwie terapią ukierunkowaną molekularnie, co zupełnie nie przyniesie efektu, bo powinien być w tym czasie leczony chemioterapią.

W jaki sposób są finansowane badania molekularne u chorych na raka płuca?

W Polsce jest wielki problem z finansowaniem badań molekularnych. Teoretycznie badania powinny być finansowane w ramach ryczałtu za diagnostykę w kwalifikacji do programu lekowego, bo wszystkie leki ukierunkowane molekularne w Polsce są refundowane w ramach programu lekowego. Niestety ten ryczałt za diagnostykę jest tak skonstruowany, że co dziesiąty, czy co dwudziesty chory mógłby być zdiagnozowany w oparciu o program lekowy. Dlaczego? Mutacje EGFR, czy rearanżacja genu ALK dotyczą 10 i 5 procent chorych i tylko za tego chorego, który będzie leczony w ramach programu lekowego, szpital będzie miał zwrócone pieniądze za diagnostykę. W związku z tym praktycznie nie ma pieniędzy na diagnostykę molekularną w ramach programów lekowych. Istnieją pomysły, żeby tego typu świadczenia finansować ze świadczeń odrębnie kontraktowanych w ramach NFZ, czyli świadczeń przeznaczonych na ogólne badania genetyczne chorób nowotworowych, ale w tym momencie takiej opcji też nie ma z uwagi na brak nowych konkursów na kontraktowanie takich usług. Jedyną możliwością jest finansowanie badań genetycznych przez firmy farmaceutyczne, które wprowadzają na rynek nowe preparaty. Koncernom farmaceutycznym zależy na wykonywaniu badań genetycznych, po to by leczyć chorych nowymi lekami, które te firmy produkują. Oczywiście to nie jest tak, że badanie genetyczne jest wykonywane pod konkretny lek. Badanie genetyczne jest wykonywane pod grupę leków. I jeżeli chory ma predyspozycję genetyczną mówimy, że chory może być leczony inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR lub inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK. Nie wskazujemy konkretnego leku z tej grupy. Część badań genetycznych jest wykonywana z pieniędzy przeznaczonych na naukę, a niektóre szpitale mają rezerwy i finansują diagnostykę indywidulanie w ramach pieniędzy przeznaczanych na diagnostykę różnych schorzeń.

W jaki sposób weryfikuje się jakość oznaczeń w laboratoriach biologii molekularnej?

Tu jest znowu duży problem, bo większość obowiązujących w Polsce przepisów nie do końca precyzuje jakość i standardy badań molekularnych. Istnieje wprawdzie rozporządzenie ministra zdrowia regulujące te zasady, ale jest bardzo nieścisłe. Oczywiście laboratoria genetyczne mają obowiązek przeprowadzania kontroli wewnętrznej testów, które stosują. Tą kontrolę wewnętrzną przeprowadza się z różną częstością. Istnieje także możliwość przystąpienia do programów zewnętrznych kontroli jakości i takie zewnętrzne kontrole są prowadzone przez instytucje międzynarodowe na przykład European Society of Pathology, czy European Molecular Quality Network i bardzo chętnie korzystamy z możliwości przeprowadzenia kontroli zewnętrznej prowadzonej przez te instytucje. Polega to na tym, że otrzymujemy preparat, w którym wykonujemy określone badanie i wysyłamy wyniki do organizacji, która przeprowadza ocenę, czy badanie było wykonane poprawnie i wynik jest zgodny ze stanem faktycznym. Jeśli wynik jest poprawny, otrzymujemy certyfikat przystąpienia do takiego programu kontroli jakości. W Polsce toczy się niewiele programów kontroli jakości. Jedno jest prowadzone przez Polskie Towarzystwo Patologów.
Czy u wszystkich chorych na raka płuca wymagających oznaczeń molekularnych wykonuje się te badania?
Nie i to zależy niestety również od geograficznej lokalizacji szpitali. W tym momencie około połowa chorych na raka gruczołowego ma wykonane badanie genetyczne. Oczywiście wielu chorych, u których stwierdzono raka płuca nie musi mieć wykonywanych badań molekularnych. Są to pacjenci we wczesnych stadiach choroby leczeni operacyjnie i chorzy w bardzo zaawansowanych stadiach i złym stanie sprawności bez możliwości leczenia systemowego. Wielu lekarzy nie kieruje na badania molekularne, nie dlatego, że nie wie, że są takie badania, ale ze względu na dość skomplikowany sposób kwalifikacji do programu lekowego. Niektórzy stwierdzają, że najpierw zastosują chemioterapię, a potem po jej niepowodzeniu, rozważą możliwość badań molekularnych i kwalifikacji do leczenia ukierunkowanego molekularnie. Niestety w wielu województwach nie są wykonywane badania molekularne ze względu na opieszałość i niewiedzę, jak łatwo można otrzymać ich wyniki.

Jakie zaburzenia molekularne obserwuje się u chorych na raka płuca?

W Polsce najczęściej obserwuje się mutacje w genie EGFR i rearanżację genu ALK. Bardzo często stwierdza się zaburzenia w genie KRAS oraz zaburzenia chromosomowe, które nie mają znaczenia klinicznego, to znaczy nie możemy na tej podstawie zakwalifikować chorego do leczenia. Te które kwalifikują do leczenia to mutacje w genie EGFR oraz w genie ALK, które występują u około 15 procent chorych na raka gruczołowego. Bardzo rzadko te nieprawidłowości występują u chorych na raka płaskonabłonkowego. Rearanżacja genu ALK występuje z częstością 4 do 5 procent niemal wyłącznie u chorych na raka gruczołowego. Większość chorych na raka gruczołowego w Polsce, czyli około 4,5 tys. rocznie, jest poddawanych badaniom genetycznym.

Jak Polska wygląda na tle Europy w zakresie wykonywania oznaczeń molekularnych?

W większości krajów nie diagnozuje się molekularnie chorych na raka płaskonabłonkowego, chociaż są kraje w Unii Europejskiej, w których pieniądze na diagnostykę są duże i diagnozuje się wszystkich chorych na raka niedorobnokomórkowego płuca. W Polsce około 75 procent chorych na raka gruczołowego ma dostęp do diagnostyki molekularnej. Gorzej jest jeśli chodzi o inne typy raka niedrobnokomórkowego. Tu ten dostęp jest zdecydowanie mniejszy, ale i ekonomiczne uzasadnienie dla tej diagnostyki nie jest duże, bo mowa tutaj o unikalnych przypadkach chorych, u których znajdziemy badane mutacje.

Czy można mówić o postępie w zakresie biologii molekularnej i według naszej wiedzy i praktyki czy temu towarzyszy postęp w terapii przekładający się na konkretne korzyści dla chorych?

Tak, dochodzi do postępu w biologii molekularnej i to na dwóch płaszczyznach. Po pierwsze głębiej poznajemy nieprawidłowe mechanizmy genetyczne, warunkujące powstanie choroby nowotworowej, a co za tym idzie znamy więcej czynników genetycznych pozwalających na właściwą kwalifikację do terapii ukierunkowanych molekularnie. W przypadku genu EGFR oznaczamy nie tylko dwie najczęstsze mutacje, ale również rzadkie zmiany genetyczne. Co więcej stwierdzono, że istnieje różnica w skuteczności leczenia w zależności od rodzaju mutacji. Do tej pory nie udawało się wykazać przedłużenia czasu życia chorych leczonych inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR. Obserwowaliśmy jedynie wydłużenie czasu wolnego od progresji i objawów choroby. Wynikało to z faktu, że po zakończeniu terapii tymi lekami z powodu progresji stosowano chemioterapię, a po zakończeniu chemioterapii z tego samego powodu inhibitor kinazy tyrozynowej. Oczywiście dotyczyło to chorych z mutacjami w genie EGFR. Obecnie wykazano, że afatynib przedłuża życie chorych niezależnie od tego, co zastosowano w kolejnych liniach leczenia. Ale w tym przypadku chodzi o chorych z delecją w eskonie 19 genu EGFR i jest znacznie słabiej zaznaczone u chorych z innymi mutacjami w tym genie. Wydaje się, że możemy dostosować rodzaj leczenia do rodzaju mutacji. A druga rzecz, jeśli chodzi o postęp w diagnostyce genetycznej, to dostęp do testów przeznaczonych do diagnostyki in vitro. Badanie genetyczne można wykonać szybko i w pewny sposób. Firmy biotechnologiczne dostosowują się do rynku i w tym momencie wystarczy dobrze zorganizowane laboratorium genetyczne, żeby w ciągu kilku tygodni mogło się dostosować do nowego leku, który uzyskuje rejestrację u chorych na raka płuca.