Porównanie skuteczności temozolomidu ze schematem PCV u chorych na glejaka złośliwego (G III i IV).

Leczenie temozolomidem (TMZ) chorych, u których doszło do wznowy gwiaździaka anaplastycznego lub glejaka wielopostaciowego po pierwotnej terapii nie wykazało istotnej wyższości nad schematem PCV (prokarbazyna, lomustyna, winkrystyna).

Glejaki złośliwe takie jak gwiaździak anaplastyczny (G III – WHO) i glejak wielopostaciowy (G IV – WHO) należą do najczęściej występujących pierwotnych guzów mózgu u dorosłych. Rokowanie po leczeniu chirurgicznym i radioterapii u tych chorych jest złe. Mediana przeżycia chorych na gwiaździaka anaplastycznego (AA) nie przekracza 36 miesięcy, natomiast w przypadku glejaka wielopostaciowego (GBM) wynosi od 9 do 12 miesięcy. Przed erą temozolomidu (TMZ) leczenie wznowy glejaków złośliwych oparte było na zastosowaniu pochodnych nitrozomocznika, gdzie obserwowano odpowiedzi kliniczne na poziomie od 8% do 27%. W 1999 r. TMZ został zarejestrowany przez U.S. FDA (Ameryksańska Agencja ds. Żywności i Leków – U.S. Food and Drug Administration) do leczenia wznowy gwiaździaka anaplastycznego i glejaka wielopostaciowego po leczeniu pierwotnym. W badaniu II fazy wykazano dłuższą medianę przeżycia wolnego od progresji (PFS) u chorych na GBM leczonych TMZ w porównaniu do otrzymujących prokarbazynę (12,4 vs 8,3 tygodni; p=0,006). W innym badaniu u 162 chorych na AA poddanych leczeniu TMZ zaobserwowano medianę PFS na poziomie 5,4 miesięcy oraz medianę OS równą 13,6 miesięcy. Lepsze rokowanie obserwuje się u chorych z obecną metylacją promotora obszaru genu MGMT, który odpowiada za syntezę enzymatycznego białka MGMT mającego znaczenie w procesach naprawy uszkodzeń DNA. Chorzy na glejaki z hipermetylacją MGMT lepiej odpowiadają na leczenie lekami alkilującycmi w tym na TMZ (RR: MGMT bez metyzacji – 25% vs MGMT z metyzacją – 68%; p=0,03).
Przedstawione badanie jest pierwszym randomizowanym badaniem, w którym oceniono skuteczność temozolomidu (TMZ) w porównaniu ze schematem PCV (prokarbazyna, lomustyna, winkrystyna) u chorych, u których doszło do wznowy glejaka złośliwego po leczeniu pierwotnym.
Do badania zakwalifikowano 447 chorych (GBM – około 80% badanych): 224 leczonych było schematem PCV; 112 otrzymało TMZ w dawce 200 mg/m2 przez 5 dni (TMZ-5); 111 chorych – TMZ 100 mg/m2 przez 21 dni (TMZ-21). Leczenie trwało 9 miesięcy lub do wystąpienia progresji choroby.
W badaniu tym nie wykazano istotnej wyższości TMZ (obie grupy: TMZ-5 i TMZ-21) nad schematem PCV w zakresie skuteczności leczenia (OS wynosiła 7,2 vs 6,7 miesięcy; P=0,35 i PFS równy był 4,7 vs 3,6 misięcy; P=0,23). Zaobserwowano natomiast istotną statystycznie różnicę w zakresie PFS w grupie otrzymującej PCV w porównaniu do leczonych TMZ-5 (3,6 vs 5,0 miesiecy; P=0,038), czego nie zaobserwowano porównując PCV z TMZ-21 (3,6 vs 4,2 miesięcy; P=0,759). Dotychczas stosowany w praktyce klinicznej schemat dawkowania TMZ-5 (200 mg/m2 przez 5dni co 28 dni) okazał się bardziej skuteczny niż schemat TMZ-21 (100 mg/m2 przez 21 dni w cyklu 28-dniowym) zarówno w zakresie mediany PFS (3,6 vs 5,0 miesięcy; P=0,023) jak i OS (8,5 vs 6,6 miesięcy; P=0,056). Toksyczność leczenia obserwowana we wszystkich grupach badawczych była zbliżona. Odsetek chorych, u których obserwowano przynajmniej jedno hematologiczne zdarzenie niepożądane stopnia 3, wynosił 9,2% vs 14,3% vs 10,3% (P=0,4) odpowiednio w grupie PCV, TMZ-5 i TMZ-21. Najwyższą jakość życia obserwowano w grupie chorych otrzymujących TMZ-5.
Obecnie badacze analizują korelację metyzacji genu MGMT ze skutecznością leczenia PCV, TMZ-5 i TMZ-21.