Wyleczymy wszystkich chorych na chłoniaki?

Terapia CAR-T i przeciwciała dwuspecyficzne to nowe sposoby leczenia chłoniaków. – Jesteśmy w okresie wypracowywania nowych schematów terapii i wyleczenie wszystkich chorych na chłoniaki może stać się realne – twierdzi prof. Jan Maciej Zaucha.

Czy dzięki zastosowaniu nowych terapii będzie można wyleczyć niemal wszystkich chorych mówi prof. Jan Maciej Zaucha, prezes Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków, kierownik Katedry i Kliniki Hematologii i Transplantologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.

Poprawia się skuteczność leczenia chłoniaków, nowotworów złośliwych układu chłonnego. Lekarze zrzeszeni w Polskiej Grupie Badawczej Chłoniaków mają nadzieję na wyleczenie każdego chorego cierpiącego na tę chorobę. Jak bardzo jest to realne?
– To wciąż nasze marzenie, na razie wszystkich chorych na chłoniaki wyleczyć nie możemy. Chcielibyśmy natomiast jeszcze bardziej poprawić wyniki leczenia.

W jaki sposób?
– Dzięki zastosowaniu najnowocześniejszych metod terapii w odpowiedniej sekwencji. Aby to osiągnąć, jednym z warunków jest stała poprawa umiejętności zespołów zajmujących się leczeniem chłoniaków. Temu służą szkolenia, m.in. takie jakie prowadzi Polska Grupa Badawcza Chłoniaków pod postacią dorocznych Warsztatów PLRG, pt. „Zostań ekspertem w leczeniu chłoniaków”. Naszym celem jest też inicjowanie badań klinicznych, mających poprawić wyniki leczenia chłoniaków, a także opracowanie zaleceń odnośnie do diagnostyki i terapii chłoniaków w Polsce.

Spodziewałem się, że zacznie pan od tego, iż w naszym kraju ograniczone są możliwości wykorzystania nowoczesnych metod leczenia, z powodu braku ich refundacji z budżetu opieki medycznej.
– Nie zacząłem od tego, ponieważ – jak wspomniałem – umiejętność wyboru metod odpowiedniej ścieżki leczenia chorych na chłoniaki jest kluczowa. Ale zgadzam się, że dostępność do najnowszych terapii jest równie ważna.

W przypadku chłoniaków jest ona niewystarczająca?
– Jest coraz lepsza. W ciągu ostatnich kilku lat dzięki inicjatywie naszej konsultant krajowej prof. Ewy Lech-Marańdy w wielu typach chłoniaków poprawiły się nasze możliwości leczenia dzięki zastosowaniu bardzo nowoczesnych terapii – niczym nie odbiegających od tych, jakie mogą być stosowane w krajach najbogatszych i w najlepszych ośrodkach medycznych.

Nie uwierzę, że niczego w tym zakresie nie brakuje.
– Oczywiście jest pewna przestrzeń do zagospodarowania. I w tym kierunku podejmujemy odpowiednie starania.

O jakiej przestrzeni mówimy?
– Naszą niezaspokojoną potrzebą są tzw. przeciwciała bispecyficzne, choć chyba bardziej polską nazwą wydaje się: dwuspecyficzne. To nowoczesna metoda leczenia, angażująca własne limfocyty pacjenta do niszczenia komórek nowotworowych.

Czy to terapia podobna do metody o nazwie CAR-T, w której do zwalczania komórek nowotworowych używa się limfocytów T?
– Tak. Z tą różnicą, że w terapii CAR-T wykorzystuje się zmodyfikowane własne limfocyty pacjenta zwalczające komórki nowotworowe. W tej drugiej metodzie nie modyfikuje się własnych limfocytów, lecz stosowane jest właśnie przeciwciało dwuspecyficzne, czyli wiążące ze sobą w bezpośredniej bliskości komórki nowotworowe z limfocytami T. Podobny jest jedynie efekt, czyli niszczenie komórek nowotworowych.

Kiedy te przeciwciała są stosowane?
– Choćby wtedy, gdy nieskuteczna jest terapia CAR-T i dochodzi do wznowy, progresji choroby. W takiej sytuacji na leczenie przeciwciałami dwuspecyficznymi nadal jest w stanie odpowiedzieć około 30 proc. chorych. Ta terapia powinna być zatem refundowana, co też przybliżałoby nas do tego naszego marzenia – wyleczenia każdego chorego cierpiącego na chłoniaka.

Przeciwciała łatwiej stosować w porównaniu z CAR-T? Bo w tej metodzie trzeba pobrać od chorego limfocyty, potem je zmodyfikować i wszczepić ponownie w nowej postaci.
– Tak, przeciwciała dwuspecyficzne mają tę ogromną zaletę, że są dostępne od razu, leżą na półce w aptece szpitalnej, podobnie jak inne leki. I mogą być wykorzystywane niemal u każdego pacjenta – mają zatem powszechniejsze zastosowanie. W przypadku CAR-T utrudnieniem jest jeszcze to, że pacjent musi czekać na wyprodukowane CAR-T oraz fakt, że powinien upłynąć pewien czas od ostatniego leczenia, by jego limfocyty były odpowiednio sprawne i aktywne.

Doprecyzujmy: w jakiej sytuacji mogą być wykorzystywane przeciwciała dwuspecyficzne?
– Gdy dojdzie do rozwoju pierwotnej oporności lub szybkiego nawrotu chłoniaka, a pacjent nie kwalifikuje się do terapii CAR-T i nie można go poddać tzw. autologicznej transplantacji (przeszczepowi własnych komórek krwiotwórczych), z powodu ogólnego stanu chorego czy zbyt dużej aktywności choroby. A przy agresywnie postępującej chorobie tego czasu może brakować – a przeciwciał dwuspecyficznych można użyć natychmiast. Można je również stosować w przypadku niepowodzenia terapii CAR-T. To wielka ich zaleta.

Jakie są wyniki tej terapii?
– Pod względem skuteczności jest porównywalna z CAR-T. Zasadnicza różnica jest taka, że terapia CAR-T jest jednorazowa – gdy zadziała, chory już jej nie potrzebuje. Przeciwciała dwuspecyficzne podaje się dłużej albo w sposób ciągły, na przykład do progresji choroby albo tylko przez pewien czas, a gdy dojdzie do jej wznowy, można leczenie powtórzyć. Schematy terapii w tym zakresie wciąż są wypracowywane.

Można łączyć obydwie terapie?
– Być może połączenie obu metod byłoby tym optymalnym sposobem leczenia w przyszłości. Przykładowo przeciwciała dwuspecyficzne można byłoby zastosować przed CAR-T dla zmniejszenia masy guza. Przy czym limfocyty trzeba byłoby pobrać od pacjenta jeszcze przed zastosowaniem przeciwciał dwuspecyficznych. Jesteśmy w okresie wypracowywania nowych schematów terapii i wyleczenie wszystkich chorych na chłoniaki może stać się realne.

Ale co to znaczy wyleczenie choroby? Że nie dojdzie do jej nawrotu?
– Zależy nam przede wszystkim na uzyskaniu odpowiedzi na zastosowane leczenie. O wyleczeniu możemy mówić dopiero po pewnym czasie, zwykle po wielu latach. Okres pięciu lat jest na tyle długi, że w przypadku niektórych chorych możemy powiedzieć, że zostali wyleczeni.

A co z pacjentami leczonymi klasycznymi metodami, takimi jak chemioterapia?
– W ich przypadku też możemy powiedzieć, że zostali wyleczeni, ale jest ich zdecydowana mniejszość. Dopiero nowoczesne metody terapii pozwolą nam uzyskać zdecydowaną poprawę leczenia, a także wyleczenia. Trzeba jeszcze ustalić, kiedy je stosować, u jakich chorych i czy w skojarzeniu z chemioterapią, czy w monoterapii.

Lepiej rokują pacjenci z mniej zaawansowanymi chłoniakami?
– Zaawansowanie choroby jest istotne, ale decydującym czynnikiem prognostycznym jest biologia choroby konkretnego pacjenta. U chorych nawet z wczesnym rozpoznaniem choroby może dojść do nawrotu. Nie gwarantuje to wyleczenia. Jeśli natomiast więcej wiemy o biologii choroby danego chorego, jesteśmy w stanie lepiej dobrać dostosowane do niego, spersonalizowane leczenie.

Są metody pozwalające określić, jakie u danego pacjenta jest ryzyko nawrotu choroby?
– Takie próby są podejmowane i polegają na określeniu genetyki danego chłoniaka. Na razie jednak metody te nie są stosowane w rutynowej praktyce klinicznej.

Na czym polegają?
– Na określeniu profilu genetycznego chłoniaka – m.in. przy wykorzystaniu wolno krążącego we krwi pacjenta DNA guza. Wydaje się, że jest on coraz łatwiej mierzalny i będzie pomagał w wyborze optymalnego sposobu leczenia u indywidualnego chorego. Wolno krążące DNA guza również może pomóc w identyfikacji trudnych chorych. Wiemy już teraz, że chorzy, u których nie dojdzie do zaniku wolno krążącego DNA guza, są narażeni na wysokie ryzyko nawrotu choroby.

Co wtedy?
– Być może u tych chorych już na wczesnym etapie należy zastosować innowacyjne leczenie.

A w jaki sposób już teraz można określić szanse leczenia u poszczególnych chorych?
– Dla każdego chłoniaka mamy modele prognostyczne. W przypadku chłoniaka Hodgkina (stara nazwa: ziarnica złośliwa) używane są proste testy laboratoryjne. Dzięki nim z dużym prawdopodobieństwem można przewidzieć u danego pacjenta okres przeżycia wolnego od progresji choroby.

To jednak nie jest wystarczające?
– Nie jest, ponieważ możemy jedynie określić, że dany chory ma np. 75 proc. szans na przeżycie pięciu kolejnych lat do czasu wznowy choroby.

To dobra wiadomość.
– To bardzo dobra wiadomość, ale ten sam pacjent nie ma pewności, czy będzie właśnie w tej grupie 75 proc., którym się uda, czy też 25 proc. pozostałych chorych z gorszymi rokowaniami. Potrzebujemy metody pozwalającej określić to niemal w 100 proc. Liczymy na to, że skojarzenie nowych metod molekularnych z badaniami obrazowymi poprawi naszą predykcję co do odpowiedzi na leczenie.

Chłoniak Hodgkina jest wyjątkowy, bo skuteczność leczeniu tej choroby od wielu lat jest bardzo wysoka.
– W ostatnich latach śmiertelność z powodu tego schorzenia zmalała do tego stopnia, że przypominam sobie jedynie pojedynczych chorych, u których doszło do zgonu. Wykorzystując różne metody terapii zdecydowaną większość chorych możemy wyleczyć. Mam nadzieję, że podobnie będzie także w innych trudnych do leczenia chłoniakach, takich jak chłoniaki T-komórkowe i chłoniaki wysoce agresywne B-komórkowe.

Nic jeszcze nie wspomnieliśmy o przeszczepach własnych komórek krwiotwórczych. Ta metoda staje się mniej ważna?
– To standardowy sposób leczenia wykorzystujący chemioterapie w wysokich dawkach ze wsparciem komórek macierzystych; jednak w sytuacji, gdy mamy więcej nowoczesnych metod, szczególnie terapię CAR-T czy przeciwciała dwuspecyficzne, autologiczne transplantacje tracą teraz na znaczeniu. Ale trzeba o tej metodzie ciągle pamiętać, bo jest skuteczna u wybranej grupy chorych, z dobrą odpowiedzią na chemioterapię; ona również może doprowadzić do wyleczenia. Jednak u wielu chorych nie jesteśmy w stanie uzyskać dobrej odpowiedzi, a po drugie nie każdy chory z racji wieku i stanu ogólnego jest kandydatem do autotransplantacji.

A przeszczepy od dawców?
– Można je próbować zastosować, gdy choroba jest bardzo agresywna i nie ma szans na skuteczne użycie przeciwciał dwuspecyficznych ani terapii CAR-T. To zwykle pacjenci z trudno poddającą się leczeniu chorobą i z wieloma jej wznowami. U tych chorych przeszczepy allogeniczne (od dawcy) jako ostateczne remedium mogą doprowadzić nawet do trwałej remisji.

A jeśli nie doprowadzą?
– Gdyby jednak i wtedy doszło do nawrotu choroby – może się okazać, że tym razem jest ponowna szansa zastosowania terapii CAR-T. Po przeszczepie limfocyty pozyskane od dawcy mogą okazać się sprawniejsze niż własne, zmęczone długotrwałym leczeniem.

To podsumujmy: jaka grupa chorych jest najtrudniejsza do leczenia?
– To są pacjenci oporni pierwotnie na chemioterapię, na standardowe leczenie. Szansa na uzyskanie odpowiedzi u tych pacjentów w drugiej linii leczenia z użyciem chemioterapii jest niewielka. Dla nich nadzieją jest innowacyjne leczenie z użyciem terapii komórkowej, zarówno przeciwciał dwuspecyficznych czy terapii CAR-T. Dzięki nim można nawet uzyskać wyleczenie.

Przeczytaj także: „Przyszłość w diagnozowaniu i leczeniu chłoniaków – polskie badania”.