123RF
Koksyby, tramadol i paracetamol w kontroli bólu
Autor: Ewa Biernacka
Data: 16.06.2020
Źródło: Kurier Medyczny/KL
W leczeniu objawowym i w ostrych stanach zapalnych schorzeń narządu ruchu farmakoterapia łagodzi ból, a zmniejszając stan zapalny, modyfikuje przebieg choroby i hamuje jej progresję. Poznanie patomechanizmow leżących u podłoża różnorodnych zespołów bólowych przyniosło postęp we współczesnej medycynie bólu, umożliwiając tworzenie leków z wykorzystaniem znajomości mechanizmów molekularnych. O nich piszemy w „Kurierze Medycznym”.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
W przebiegu różnorodnych schorzeń układu mięśniowo-szkieletowego, w leczeniu zespołów bólowych, stanów zapalnych oraz jako leki przeciwgorączkowe szeroko stosowane są niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Według zaleceń ekspertów są lekami pierwszego wyboru w leczeniu bólu krzyża w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa (ZZSK), a także lekami drugiego wyboru w leczeniu bólu w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS). Mechanizm ich działania polega na hamowaniu aktywności enzymu, który wpływa na wytwarzanie prostaglandyn – cyklooksygenazy (COX). Istnieją dwie izoformy tego enzymu. Pierwsza to COX-1 – enzym konstytutywny, który występuje w warunkach fizjologicznych, jest stale produkowany przez większość komórek, reguluje prawidłowe procesy komórkowe. Większość działań niepożądanych NLPZ wiąże się z zahamowaniem jego aktywności. Druga izoforma – COX-2 – jest enzymem indukowanym np. przez cytokiny prozapalne, które wywołują wzrost jego ekspresji w tkankach. COX-2 w dużych ilościach tworzy się w środowisku zapalnym.
Zahamowanie jego aktywności wiąże się z efektem przeciwzapalnym NLPZ. COX-2 występuje też w pewnych ilościach w warunkach fizjologicznych: w mózgu, gdzie wpływa na czynność ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w układzie rozrodczym kobiet, gdzie wpływa m.in. na przebieg cyklu owulacyjnego, w nerkach, gdzie uczestniczy w zachowaniu równowagi wodno- -elektrolitowej.
Tradycyjne NLPZ (diklofenak, ketoprofen, ibuprofen, naproksen i in.) hamują obie izoformy COX. Zahamowanie aktywności COX-2 wywołuje efekt przeciwzapalny, natomiast zahamowanie COX-1 – niekorzystne działania uboczne. Nowa grupa NLPZ – preferencyjne (względnie selektywne) oraz wybiorcze (selektywne) inhibitory COX-2 – hamuje aktywność COX-2. Selektywne leki hamujące COX-2 mają podobne właściwości terapeutyczne jak nieselektywne, tradycyjne NLPZ. Różnią się efektami wynikającymi z braku blokowania konstytutywnej izoformy COX-1. Do preferencyjnych inhibitorów COX-2 należy np. nimesulid. Lek ten (zwłaszcza przy stosowaniu wyższych dawek) hamuje COX-1 w rożnym stopniu, jednak mniejszym niż tradycyjne NLPZ.
Koksyby
W praktyce klinicznej stosuje się̨ coraz nowsze preparaty wybiorczych inhibitorów COX-2 z grupy NLPZ, takie jak celekoksyb i etorykoksyb, które hamują COX-2 ponad 100-krotnie silniej niż̇ COX-1 i wykazują podobną skuteczność w uśmierzaniu bólu ostrego jak klasyczne NLPZ (poziom I wg EBM). Obecnie oba te leki są dostępne w Polsce. Ich korzystny profil bezpieczeństwa i skuteczności potwierdzono w badaniach klinicznych. Powinowactwo celekoksybu do COX-2 jest ok. 375 razy większe niż do COX-1. Lek ten nie wpływa na agregację płytek krwi, stosowany jest w leczeniu stanu zapalnego w RZS oraz w ZZSK. Etorykoksyb w dawkach terapeutycznych (do 150 mg na dobę) hamuje wybiorczo tylko drugą izoformę cyklooksygenazy, nie hamując COX-1, zatem nie wpływa na syntezę prostaglandyn w żołądku i na agregację płytek krwi. Stosowany jest w ChZS, RZS, ZZSK oraz w leczeniu bólu w ostrej fazie dny moczanowej. Zalecane dawki – od 30 mg do 120 mg na dobę w zależności od schorzenia i nasilenia bólu. W badaniach wykazano, że etorykoksyb przechodzi do płynu mózgowo- rdzeniowego, hamuje syntezę prostaglandyn na poziomie rdzeniowym i tym samym może hamować hiperalgezję ośrodkową, co ma znaczenie zarówno w bólu ostrym, jak i przewlekłym. Skuteczność i dobry profil bezpieczeństwa etorykoksybu potwierdzono w wielu badaniach klinicznych u pacjentów z bólem o rożnej etiologii. Lek może być stosowany w przewlekłym i ostrym bólu w przebiegu schorzeń mięśniowo-szkieletowych. W dawkach dobowych 30 mg, 60 mg i 90 mg zmniejszał nasilenie bólu, sztywność poranną, tkliwość stawu, nasilenie hiperalgezji obwodowej i ośrodkowej i polepszał funkcjonowanie fizyczne. Poprawiał także wskaźnik WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index), który służy do oceny bólu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych lub biodrowych i z innymi schorzeniami narządu ruchu, pomaga w ocenie postępu choroby zwyrodnieniowej oraz skuteczności leczenia przyczynowego i objawowego pacjentów z ChZS.
Najniższą wartość NNT (number needed to treat), a tym samym najlepszy efekt przeciwbólowy, u chorych z ChZS obserwowano w przypadku stosowania etorykoksybu w dawce 60 mg/dobę. Efekt ten utrzymywał się w 12. tygodniu obserwacji. W badaniu klinicznym z randomizacją autorstwa van der Heijde i wsp. etorykoksyb w dawce 90 mg i 120 mg na dobę znamiennie w stosunku do placebo i naproksenu (1000 mg na dobę) zmniejszał nasilenie bólu pleców o 21–29 proc. Podobną skuteczność obserwowano w badaniach Gossec i wsp. oraz Balazcs i wsp., gdzie etorykoksyb w dawce 90 mg i 120 mg na dobę zmniejszał znamiennie w stosunku do placebo i porównywalnie z naproksenem (1000 mg na dobę) nasilenie bólu pleców, sztywności porannej i aktywności choroby. W badaniu Balazcs i wsp. najmniejszą skuteczną dawką etorykoksybu w leczeniu ZZSK było 60 mg na dobę. W analizie Peloso i wsp. na podstawie powyższych badań klinicznych obliczono NNT dla etorykoksybu w dawce 90 mg i 120 mg na dobę oraz naproksenu 1000 mg na dobę. Dobra skuteczność etorykoksybu u chorych z ZZSK została też potwierdzona w badaniu Gratacos i wsp., w którym u chorych z dolegliwościami opornymi na dotychczas stosowane NLPZ włączono etorykoksyb. Wyniki badań klinicznych z randomizacją u pacjentów z RZS wskazują, że etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę skutecznie i znamiennie w stosunku do placebo zmniejszał nasilenie bólu i ogólnych objawów RZS, a także poprawiał funkcjonowanie i jakość życia. Skuteczność przeciwbólowa etorykoksybu u osób z RZS była porównywalna z naproksenem w dawce 1000 mg na dobę, a w niektórych parametrach (np. jakość życia czy stopień niesprawności) nawet większa. Wyniki badań klinicznych wykazują podobną skuteczność przeciwbólową i przeciwzapalną etorykoksybu stosowanego przez 8 dni w dawce 120 mg na dobę w leczeniu ostrego zapalenia stawu w przebiegu dny moczanowej w porównaniu z indometacyną (150 mg na dobę), diklofenakiem (150 mg na dobę) i prednizolonem (35 mg na dobę), przy lepszym profilu bezpieczeństwa od pozostałych NLPZ.
Leczenie skojarzone
W farmakoterapii bólu szuka się poszerzenia spektrum oddziaływania leków, m.in. dzięki ich kojarzeniu. W ten sposób uzupełnia się efekt farmakodynamiczny i ogranicza ryzyko działań niepożądanych dzięki zmniejszeniu dawki. W praktyce klinicznej kojarzy się więc NLPZ z metamizolem i paracetamolem, analgetyki opioidowe z lekami z I stopnia drabiny analgetycznej (NLPZ, paracetamol, metamizol) oraz z koanalgetykami. W wybranych przypadkach klinicznych synergizm działania można również uzyskać, kojarząc ze sobą silne opioidy. Na polskim rynku jest też dostępny preparat łączący w jednej tabletce tramadol z paracetamolem – lekiem z I stopnia drabiny analgetycznej. To połączenie wywołuje bardzo korzystne zjawisko, tzw. synergizm superaddycyjny. Doustnie podany lek szybko zaczyna działać dzięki szybkiemu wchłanianiu paracetamolu, a następnie tramadol wzmacnia efekt przeciwbólowy.
Początkowo aktywuje on zstępujące szlaki kontroli bólu (serotoninergiczny i noradrenergiczny – działanie formy pierwotnej leku), a następnie w metabolizmie wątrobowym, w którym przy udziale CYP2D6 powstaje aktywny metabolit O-demetylotramadol (wielokrotnie wyższe powinowactwo z receptorem opioidowym niż formy pierwotnej), uaktywnia się jego ośrodkowy mechanizm opioidowy. Tramadol gwarantuje w tym połączeniu 6-godzinny czas działania preparatu. Łączne zastosowanie obu leków zapewnia silniejszy efekt przeciwbólowy niż każdy z nich osobno, co daje możliwość redukcji dawek i zmniejsza działania niepożądane. Paracetamol to lek przeciwgorączkowy i przeciwbólowy stosowany w bólu ostrym i przewlekłym do poziomu 5 w Numerical Rating Scale. Sprawdza się m.in. w leczeniu bólu somatycznego w narządzie ruchu o podłożu mechanicznym – prawdopodobnie jest inhibitorem części oksygenazowej cyklooksygenazy, co powoduje zahamowanie ośrodkowej produkcji probolowych prostanoidow. Jego wpływ na OUN wynika także z działania na zstępujący serotoninergiczny mechanizm kontroli bólu (wzrost stężenia serotoniny w strukturach OUN przez zwiększenie uwalniania, a nie w następstwie hamowania jej wychwytu zwrotnego). Tramadol stosuje się w bólu ostrym i przewlekłym o natężeniu od umiarkowanego do silnego.
Dawkowanie leku powinno być dostosowane do nasilenia dolegliwości bólowych pacjenta i do jego osobniczej wrażliwości. Całkowita dobowa dawka nie powinna przekraczać 400 mg (wyjątkowo 600 mg). Na rynku polskim są rożne preparaty łączące tramadol i paracetamol w dawkach 37,5 mg/325 mg oraz 75 mg/650 mg. Dawkowanie preparatu należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta i stosować (co 6 godzin) minimalną skuteczną dawkę zapewniającą efekt przeciwbólowy. Obiecującym lekiem jest preparat łączący tramadol z paracetamolem o przedłużonym uwalnianiu. Dwuwarstwowe tabletki zapewniają szybki początek i aż 12-godzinne działanie leku. Jedna warstwa, o natychmiastowym uwalnianiu, zawiera paracetamol (szybki początek działania), druga, o przedłużonym uwalnianiu – paracetamol i tramadol (długi czas działania i powolne uwalnianie).
Przeczytaj także: „Prof. Szawłowski: Nie dopuszczajmy do ciężkiej neutropenii” i „Prof. Tomasiewicz: Pacjentów z COVID-19 musimy leczyć już dzisiaj”.
Tekst opublikowano w „Kurierze Medycznym” 2/2020. Czasopismo można zamówić na stronie: www.termedia.pl/km/prenumerata.
W przebiegu różnorodnych schorzeń układu mięśniowo-szkieletowego, w leczeniu zespołów bólowych, stanów zapalnych oraz jako leki przeciwgorączkowe szeroko stosowane są niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Według zaleceń ekspertów są lekami pierwszego wyboru w leczeniu bólu krzyża w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa (ZZSK), a także lekami drugiego wyboru w leczeniu bólu w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS). Mechanizm ich działania polega na hamowaniu aktywności enzymu, który wpływa na wytwarzanie prostaglandyn – cyklooksygenazy (COX). Istnieją dwie izoformy tego enzymu. Pierwsza to COX-1 – enzym konstytutywny, który występuje w warunkach fizjologicznych, jest stale produkowany przez większość komórek, reguluje prawidłowe procesy komórkowe. Większość działań niepożądanych NLPZ wiąże się z zahamowaniem jego aktywności. Druga izoforma – COX-2 – jest enzymem indukowanym np. przez cytokiny prozapalne, które wywołują wzrost jego ekspresji w tkankach. COX-2 w dużych ilościach tworzy się w środowisku zapalnym.
Zahamowanie jego aktywności wiąże się z efektem przeciwzapalnym NLPZ. COX-2 występuje też w pewnych ilościach w warunkach fizjologicznych: w mózgu, gdzie wpływa na czynność ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w układzie rozrodczym kobiet, gdzie wpływa m.in. na przebieg cyklu owulacyjnego, w nerkach, gdzie uczestniczy w zachowaniu równowagi wodno- -elektrolitowej.
Tradycyjne NLPZ (diklofenak, ketoprofen, ibuprofen, naproksen i in.) hamują obie izoformy COX. Zahamowanie aktywności COX-2 wywołuje efekt przeciwzapalny, natomiast zahamowanie COX-1 – niekorzystne działania uboczne. Nowa grupa NLPZ – preferencyjne (względnie selektywne) oraz wybiorcze (selektywne) inhibitory COX-2 – hamuje aktywność COX-2. Selektywne leki hamujące COX-2 mają podobne właściwości terapeutyczne jak nieselektywne, tradycyjne NLPZ. Różnią się efektami wynikającymi z braku blokowania konstytutywnej izoformy COX-1. Do preferencyjnych inhibitorów COX-2 należy np. nimesulid. Lek ten (zwłaszcza przy stosowaniu wyższych dawek) hamuje COX-1 w rożnym stopniu, jednak mniejszym niż tradycyjne NLPZ.
Koksyby
W praktyce klinicznej stosuje się̨ coraz nowsze preparaty wybiorczych inhibitorów COX-2 z grupy NLPZ, takie jak celekoksyb i etorykoksyb, które hamują COX-2 ponad 100-krotnie silniej niż̇ COX-1 i wykazują podobną skuteczność w uśmierzaniu bólu ostrego jak klasyczne NLPZ (poziom I wg EBM). Obecnie oba te leki są dostępne w Polsce. Ich korzystny profil bezpieczeństwa i skuteczności potwierdzono w badaniach klinicznych. Powinowactwo celekoksybu do COX-2 jest ok. 375 razy większe niż do COX-1. Lek ten nie wpływa na agregację płytek krwi, stosowany jest w leczeniu stanu zapalnego w RZS oraz w ZZSK. Etorykoksyb w dawkach terapeutycznych (do 150 mg na dobę) hamuje wybiorczo tylko drugą izoformę cyklooksygenazy, nie hamując COX-1, zatem nie wpływa na syntezę prostaglandyn w żołądku i na agregację płytek krwi. Stosowany jest w ChZS, RZS, ZZSK oraz w leczeniu bólu w ostrej fazie dny moczanowej. Zalecane dawki – od 30 mg do 120 mg na dobę w zależności od schorzenia i nasilenia bólu. W badaniach wykazano, że etorykoksyb przechodzi do płynu mózgowo- rdzeniowego, hamuje syntezę prostaglandyn na poziomie rdzeniowym i tym samym może hamować hiperalgezję ośrodkową, co ma znaczenie zarówno w bólu ostrym, jak i przewlekłym. Skuteczność i dobry profil bezpieczeństwa etorykoksybu potwierdzono w wielu badaniach klinicznych u pacjentów z bólem o rożnej etiologii. Lek może być stosowany w przewlekłym i ostrym bólu w przebiegu schorzeń mięśniowo-szkieletowych. W dawkach dobowych 30 mg, 60 mg i 90 mg zmniejszał nasilenie bólu, sztywność poranną, tkliwość stawu, nasilenie hiperalgezji obwodowej i ośrodkowej i polepszał funkcjonowanie fizyczne. Poprawiał także wskaźnik WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index), który służy do oceny bólu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych lub biodrowych i z innymi schorzeniami narządu ruchu, pomaga w ocenie postępu choroby zwyrodnieniowej oraz skuteczności leczenia przyczynowego i objawowego pacjentów z ChZS.
Najniższą wartość NNT (number needed to treat), a tym samym najlepszy efekt przeciwbólowy, u chorych z ChZS obserwowano w przypadku stosowania etorykoksybu w dawce 60 mg/dobę. Efekt ten utrzymywał się w 12. tygodniu obserwacji. W badaniu klinicznym z randomizacją autorstwa van der Heijde i wsp. etorykoksyb w dawce 90 mg i 120 mg na dobę znamiennie w stosunku do placebo i naproksenu (1000 mg na dobę) zmniejszał nasilenie bólu pleców o 21–29 proc. Podobną skuteczność obserwowano w badaniach Gossec i wsp. oraz Balazcs i wsp., gdzie etorykoksyb w dawce 90 mg i 120 mg na dobę zmniejszał znamiennie w stosunku do placebo i porównywalnie z naproksenem (1000 mg na dobę) nasilenie bólu pleców, sztywności porannej i aktywności choroby. W badaniu Balazcs i wsp. najmniejszą skuteczną dawką etorykoksybu w leczeniu ZZSK było 60 mg na dobę. W analizie Peloso i wsp. na podstawie powyższych badań klinicznych obliczono NNT dla etorykoksybu w dawce 90 mg i 120 mg na dobę oraz naproksenu 1000 mg na dobę. Dobra skuteczność etorykoksybu u chorych z ZZSK została też potwierdzona w badaniu Gratacos i wsp., w którym u chorych z dolegliwościami opornymi na dotychczas stosowane NLPZ włączono etorykoksyb. Wyniki badań klinicznych z randomizacją u pacjentów z RZS wskazują, że etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę skutecznie i znamiennie w stosunku do placebo zmniejszał nasilenie bólu i ogólnych objawów RZS, a także poprawiał funkcjonowanie i jakość życia. Skuteczność przeciwbólowa etorykoksybu u osób z RZS była porównywalna z naproksenem w dawce 1000 mg na dobę, a w niektórych parametrach (np. jakość życia czy stopień niesprawności) nawet większa. Wyniki badań klinicznych wykazują podobną skuteczność przeciwbólową i przeciwzapalną etorykoksybu stosowanego przez 8 dni w dawce 120 mg na dobę w leczeniu ostrego zapalenia stawu w przebiegu dny moczanowej w porównaniu z indometacyną (150 mg na dobę), diklofenakiem (150 mg na dobę) i prednizolonem (35 mg na dobę), przy lepszym profilu bezpieczeństwa od pozostałych NLPZ.
Leczenie skojarzone
W farmakoterapii bólu szuka się poszerzenia spektrum oddziaływania leków, m.in. dzięki ich kojarzeniu. W ten sposób uzupełnia się efekt farmakodynamiczny i ogranicza ryzyko działań niepożądanych dzięki zmniejszeniu dawki. W praktyce klinicznej kojarzy się więc NLPZ z metamizolem i paracetamolem, analgetyki opioidowe z lekami z I stopnia drabiny analgetycznej (NLPZ, paracetamol, metamizol) oraz z koanalgetykami. W wybranych przypadkach klinicznych synergizm działania można również uzyskać, kojarząc ze sobą silne opioidy. Na polskim rynku jest też dostępny preparat łączący w jednej tabletce tramadol z paracetamolem – lekiem z I stopnia drabiny analgetycznej. To połączenie wywołuje bardzo korzystne zjawisko, tzw. synergizm superaddycyjny. Doustnie podany lek szybko zaczyna działać dzięki szybkiemu wchłanianiu paracetamolu, a następnie tramadol wzmacnia efekt przeciwbólowy.
Początkowo aktywuje on zstępujące szlaki kontroli bólu (serotoninergiczny i noradrenergiczny – działanie formy pierwotnej leku), a następnie w metabolizmie wątrobowym, w którym przy udziale CYP2D6 powstaje aktywny metabolit O-demetylotramadol (wielokrotnie wyższe powinowactwo z receptorem opioidowym niż formy pierwotnej), uaktywnia się jego ośrodkowy mechanizm opioidowy. Tramadol gwarantuje w tym połączeniu 6-godzinny czas działania preparatu. Łączne zastosowanie obu leków zapewnia silniejszy efekt przeciwbólowy niż każdy z nich osobno, co daje możliwość redukcji dawek i zmniejsza działania niepożądane. Paracetamol to lek przeciwgorączkowy i przeciwbólowy stosowany w bólu ostrym i przewlekłym do poziomu 5 w Numerical Rating Scale. Sprawdza się m.in. w leczeniu bólu somatycznego w narządzie ruchu o podłożu mechanicznym – prawdopodobnie jest inhibitorem części oksygenazowej cyklooksygenazy, co powoduje zahamowanie ośrodkowej produkcji probolowych prostanoidow. Jego wpływ na OUN wynika także z działania na zstępujący serotoninergiczny mechanizm kontroli bólu (wzrost stężenia serotoniny w strukturach OUN przez zwiększenie uwalniania, a nie w następstwie hamowania jej wychwytu zwrotnego). Tramadol stosuje się w bólu ostrym i przewlekłym o natężeniu od umiarkowanego do silnego.
Dawkowanie leku powinno być dostosowane do nasilenia dolegliwości bólowych pacjenta i do jego osobniczej wrażliwości. Całkowita dobowa dawka nie powinna przekraczać 400 mg (wyjątkowo 600 mg). Na rynku polskim są rożne preparaty łączące tramadol i paracetamol w dawkach 37,5 mg/325 mg oraz 75 mg/650 mg. Dawkowanie preparatu należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta i stosować (co 6 godzin) minimalną skuteczną dawkę zapewniającą efekt przeciwbólowy. Obiecującym lekiem jest preparat łączący tramadol z paracetamolem o przedłużonym uwalnianiu. Dwuwarstwowe tabletki zapewniają szybki początek i aż 12-godzinne działanie leku. Jedna warstwa, o natychmiastowym uwalnianiu, zawiera paracetamol (szybki początek działania), druga, o przedłużonym uwalnianiu – paracetamol i tramadol (długi czas działania i powolne uwalnianie).
Przeczytaj także: „Prof. Szawłowski: Nie dopuszczajmy do ciężkiej neutropenii” i „Prof. Tomasiewicz: Pacjentów z COVID-19 musimy leczyć już dzisiaj”.
Tekst opublikowano w „Kurierze Medycznym” 2/2020. Czasopismo można zamówić na stronie: www.termedia.pl/km/prenumerata.
