Dr Piotr Tomczak: Brak dostępu do nowoczesnej immunoterapii w leczeniu raka nerki pozbawia szansy na zdrowie

- Badania naukowe jednoznacznie wskazują, że wyleczenie staje się realne jedynie po zastosowaniu immunoterapii u chorych wcześniej nie leczonych, czyli w I linii. Brak decyzji refundacyjnych jej dotyczących oznacza odmienny standard leczenia w Polsce i Europie i brak szansy na leczenie najbardziej optymalne - mówi dr Piotr Tomczak z Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.

Immunoterapia nie zawsze jest skuteczna. Od czego ona zależy?
- Dawno temu zauważono, że relacje jakie zachodzą między komórkami nowotworowymi, a organizmem mogą mieć wpływ na sam przebieg choroby. Chodzi o nowotwory, których obraz kliniczne bywa często nietypowy a czasem nawet nieoczekiwany. Zdarza się tak, że rak, choć uzyskuje się jego potwierdzenie w badaniach obrazowych samoistnie się cofa przynajmniej na jakiś czas. Czasem jest też tak, że choroba nowotworowa nie postępuje, choć zazwyczaj nieleczony rak obejmuje swoim zasięgiem coraz to większą część organizmu gospodarza. O jakie nowotwory chodzi? Głównie o czerniaka i raka nerki. Z tego względu zaproponowano niespecyficzne formy leczenia takie jak właśnie immunoterapia. Na początku dokładne mechanizmy działania immunoterapii nie były jeszcze poznane, tak jak to ma miejsce obecnie. Ale skuteczność zastosowania immunizacji wobec chorego dała nadzieję, że ta forma leczenia może okazać się efektywna. Nadal jednak brakuje uniwersalnych kryteriów mówiących co dokładnie jest niezbędne, co należy zweryfikować, aby uzyskać pewność, że immunoterapia zadziała.

Jaki jest mechanizm działania immunoterapii?
- Chodzi o trafienie z substancją czynną w tzw. punkty kontroli immunologicznej, które blokują bądź stymulują aktywność układu odpornościowego, co potem może zostać wykorzystana przeciwko nowotworowi. O jakim mechanizmie mówimy? O ekspresji białek wobec receptorów PD1 lub PDL-1 oraz CTLA-4. W niektórych rodzajach raka właśnie blokowanie tych białek przekłada się na wzmocnienie aktywności układu immunologicznego. Jeżeli ekspresja białek jest wysoka to hamując ją poprzez leki uzyskamy silniejszą odpowiedź immunologiczną, czyli organizm lepiej zadziała przeciw nowotworowi . Kiedy można liczyć na skuteczność immunoterapii? To zależy między innymi od tzw. obciążenia mutacyjnego. Im dany narząd jest bardziej narażony na czynniki stymulujące powstawanie mutacji prowadzących do powstania raka i im więcej tych mutacji, tym immunoterapia okazuje się skuteczniejsza. To wydaje się logiczne, bo odpowiedź immunologiczna wiąże się z odrębnością nowotworu od tkanki zdrowej. Im guz jest bardziej odróżnicowany tym lepsze są efekty możliwe do uzyskania. Im większa odrębność tym mocniej układ odpornościowy dąży do eliminacji nowotworu, bo odbierany jest jako struktura obca. Ale nie ma testu, dzięki któremu można powiedzieć, że immunoterapia na pewno będzie skuteczna w danym typie raka. Jednak cechy molekularne guza pomagają określić prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego.

Czy rak nerki jest nowotworem dobrze odpowiadającym na immunoterapię?
- Tak, choć na początku jej stosowania skuteczność tego leczenia była dosyć ograniczona. Jednak pojawiły się nowe leki i obecnie już można powiedzieć, że wzmacniają one odpowiedź immunologiczną. Co to oznacza? Układ odpornościowy jest zawsze w jakiś sposób stymulowany, ale w normalnych warunkach komórki odpornościowe ulegają tzw. apoptozie, czyli podlegają procesowi zaprogramowanej śmierci. Leki immunokompetentne powodują wydłużenie ich życia, co przekłada się na dłuższą i bardziej nasilona odpowiedź immunologiczną po ich zastosowaniu. O raku nerki można powiedzieć, że jest tym nowotworem, w którym immunoterapia się rzeczywiście sprawdza. Wcześniej o podobnym sukcesie terapeutycznym decydowały leki ukierunkowane molekularnie, dzięki którym przeżycie chorych wydłużyło się dwukrotnie, co jest ogromnym postępem w onkologii. Ale dopiero współczesna immunoterapia pozwoliła na uzyskanie w liczącej się grupie chorych tzw. całkowitej remisji, czego wcześniej nie obserwowano. O jakich lekach mówię? O połączeniu niwolumabu z ipilimumabem, czyli terapii dostępnej już w wielu krajach w I linii leczenia raka nerki. Co więcej, przykłady chorujących w innych krajach, u których nawet pojawiły się już przerzuty, wskazują, że w badaniach obrazowych nie uzyskuje się potwierdzenia obecności nowotworu po zastosowaniu tego leczenia. To co również jest ważne to trwanie tego efektu. Jeżeli on utrzyma się odpowiednio długo o tych chorych można będzie w końcu powiedzieć, że zostali wyleczeni. Wcześniej tak spektakularnego sukcesu w chorobie zaawansowanej nie uzyskano.

Jakie cechy raka nerki powodują, że tu immunoterapia z tym schematem leczenia jest tak skuteczna?
- Tego do końca nie wiadomo. Ale jakiś czas temu zaobserwowano, że w obrębie guza można wyróżnić tzw. nacieki z komórek immunologicznie kompetentnych, które wnikają w środowisko nowotworu. Wiadomo, że przynosi to pozytywny efekt, bo choroba przebiega mniej agresywnie. Jednak tak jak wspomniałem twardych dowodów, które wyjaśniłaby jakie konkretne cechy powodują skuteczność immunoterapii nie ma. Choć rak nerki nie ma największego obciążenia mutacjami, ale nadal mieści się w pierwszej dziesiątce nowotworów najbardziej pod tym względem zróżnicowanych, to jednak wydaje się, że tu immunoterapia tworzy nowe standardy leczenia.

Kiedy stosować leczenie niwolumabem i ipilimumabem?
- Od razu, w pierwszym etapie leczenia. Algorytmy postępowania pod tym względem bardzo się na świecie zmieniły. Niestety w Polsce wygląda to tak, że odstajemy od pozostałych stosując obecnie już przestarzałe formy terapii systemowej. To skojarzenie leków nie może zostać w naszym kraju zastosowane w I linii, czyli u chorych wcześniej nie leczonych. Dlaczego? Nie zostało do tej pory wprowadzone do refundacji. W Polsce niwolumab jest dostępny dopiero w II linii leczenia, czyli po wcześniejszym podaniu leków ukierunkowanych molekularnie. Chorujący na raka nerki zostają zazwyczaj podzieleni na grupy o dobrym, pośrednim i niekorzystnym rokowaniu. Przynależność do jednej z grup determinuje leczenie. Dotąd chorujący o dobrym i pośrednim rokowaniu otrzymywali takie samo leczenie, co zostało w naszym kraju utrzymane. Immunoterapia zmieniła ten algorytm postępowania na świecie znajdując zastosowanie w I linii, i takie właśnie leczenie oferuje się chorującym z grup o pośrednim i niekorzystnym rokowaniu. Tak stało się jednak w krajach bogatszych od Polski.

Jakie konsekwencje ma to, że ten schemat leczenia nie jest dostępny w Polsce?
- Przede wszystkim polscy pacjenci tracą szansę na otrzymanie najbardziej obecnie skutecznej terapii w pierwszej linii, a na tym etapie efekty leczenia maja największy wpływ na losy chorego. Ponadto cały dalszy przebieg leczenia będzie inny niż w większości krajów europejskich bo, nazwijmy to tak, staną się niekompatybilni z chorymi z pozostałych części Europy i Świata. Podobnie uzyskiwane rezultaty terapeutyczne staną się niemożliwe do porównania. A brak możliwości porównania wyników leczenia oznacza niemożność wymiany naukowej z pozostałymi krajami. W przypadku raka nerki szczególne znaczenie ma kolejność leczenia. Wybór leku na początku określa dalsze możliwe kroki czyli określa sekwencje stosowania następnych leków. Dlatego ważny jest plan leczenia, aby w razie nieskuteczności pierwszych opcji móc zaoferować kolejne, które są najbardziej optymalne. Jeżeli te wybory zostaną oparte na innych niż wszędzie kryteriach, to niemożliwe stanie się włączenie późniejszych terapii, a do zastosowania będzie leczenie jedynie mniej skuteczne. Inny standard leczenia w Polsce i Europie oznacza nienadążanie za postępem i zmierzanie w zupełnie innym kierunku niż pozostali, co nie jest dobre dla chorujących. Trzeba również pamiętać o tym, że jeśli zastosuje się najlepszą opcję na początku wielu chorych przyjmuje ją długo, często nawet ponad rok z dobrym efektem, a więc bez konieczności zmieniania terapii. Jest też tak, że do tego leczenia kwalifikowani są wszyscy, podczas gdy kolejne opcje mogą być dostępne już dla wybranych.

Czyli szanse są zabierane nie oferowane.
- Tak. Trudno polemizować z wynikami badań naukowych, czy zaleceniami ESMO. Tym bardziej, że w grupie o niekorzystnym rokowaniu właściwie do zaoferowania nie ma nic poza właśnie immunoterapią. Inne leki się nie sprawdziły. W przypadku chorych grupy o pośrednim rokowaniu, jeżeli nie otrzymają immunoterapii od początku, kolejna opcja pomoże, ale mniej. Oczywiście jest to wiedza na teraz. Jeszcze pół roku temu mogłem powiedzieć, że polscy chorzy mają dostęp do takich samych terapii jak ci z innych krajów. Ale po pojawieniu się wspomnianego schematu immunoterapii to się zmieniło. Trudno przewidzieć, czy brak refundacji niwolumabu z ipilimumabem w I linii leczenia raka nerki oznacza zupełne pozbawienie szans na inne terapie, które zostaną opracowane w przyszłości. Niemniej oznacza odmienny standard leczenia w Polsce i Europie i brak szansy na leczenie najbardziej optymalne.

Jednak nie zawsze państwo stać na zaoferowanie najlepszego leczenia swoim obywatelom.
- Zgadza się. Potrzeby są mniejsze i większe i rzeczywiście miejsc zastosowania immunoterapii w chorobach nowotworowych jest już bardzo dużo. Ale ta sytuacja z rakiem nerki to palący problem, który należy jak najszybciej rozwiązać, bo czas tym chorym ucieka, a procedury refundacyjne przecież trwają. Co więcej oczekiwania dotyczące wyników leczenia raka nerki wydają się być dużo większe właśnie za sprawą immunoterapii niż obecne możliwości. Nie oferując tego leczenia chorym narażamy ich na poczucie rozczarowania oraz zawodu, że państwo nie oferuje im tego, co przynosi możliwość życia i co więcej możliwość powrotu do zdrowia. Badania naukowe jednoznacznie wskazują, że wyleczenie staje się realne jedynie po zastosowaniu immunoterapii u chorych wcześniej nie leczonych, czyli w I linii. To prawda, że terapia oparta na niwolumabie i ipilimumabie jest kosztowna i nie tylko ze względu na cenę leków, ale również z uwagi na fakt, że zostają one aplikowane dożylnie, czyli w szpitalu, ale forma podania ma znaczenie dla skuteczności tego leczenia.