Archiwum
Każdy oręż w walce z wysokim stężeniem cholesterolu jest cenny
Autor: Iwona Kazimierska
Data: 16.03.2022
| Tagi: | inklisiran, leki hipolipemizujące, leki zawierające RNA, program lekowy B.101, Piotr Dobrowolski |
– Potrzebny nam jest szerszy dostęp do nowych bardzo skutecznych leków hipolipemizujących – mówi dr hab. n. med. Piotr Dobrowolski, prof. Narodowego Instytutu Kardiologii z tamtejszej Kliniki Nadciśnienia Tętniczego, kierownik Samodzielnej Pracowni Lipidowej.
Dlaczego polskim lekarzom tak trudno jest osiągnąć cele terapeutyczne w leczeniu hipercholesterolemii? Czy to jest nasz specyfika, czy w innych krajach jest podobnie?
– Przyczyn niepowodzeń w terapii hipercholesterolemii jest wiele. Wina leży po stronie lekarzy, którzy często nie tylko nie zwiększają dawki statyny do maksymalnej tolerowanej, a wręcz przeciwnie – zmniejszają ją, np. pacjentom wypisanym ze szpitala po incydencie sercowo-naczyniowym. Inercja terapeutyczna stanowi jedną z głównych przyczyn nieosiągania celów terapeutycznych w leczeniu hipercholesterolemii. A powinniśmy pamiętać, że od 2019 r., zgodnie z europejskimi wytycznymi, jesteśmy zobowiązani dążyć do bardzo niskiego stężenia cholesterolu frakcji LDL. W grupach bardzo wysokiego i wysokiego ryzyka jest to odpowiednio 55 mg/dl i 70 mg/dl. Jednocześnie ta redukcja wartości LDL-C musi wynosić co najmniej 50 proc. w stosunku do wartości wyjściowej.
Kolejna przyczyna to nieprzestrzeganie zaleceń przez pacjentów, którzy nierzadko sami modyfikują sobie leczenie lub zupełnie je odstawiają. Tu ogromny wpływ mają ruchy antystatynowe szerzące kłamliwe informacje na temat szkodliwości tej grupy leków. To są główne powody, że nie osiągamy wyznaczonych celów dotyczących stężenia cholesterolu LDL.
Myślę, że nie jesteśmy w tym odosobnieni. W innych krajach jest lepiej, ale nie ma tak, że udaje się w 100 proc. u wszystkich chorych osiągnąć docelowe wartości. Przy czym warto zauważyć, że w innych krajach są dostępniejsze leki hipolipemizujące nowszej generacji, które ułatwiają osiąganie celów terapeutycznych. Musimy pamiętać, że w przypadku niektórych chorych nawet połączenie najwyższej tolerowanej dawki statyny z ezetymibem nie spowoduje, że doprowadzimy u nich do stężenia LDL-C zgodnego z wytycznymi. Dlatego potrzebny nam jest szerszy dostęp do nowych bardzo skutecznych leków, takich jak inhibitory PCSK-9 i od niedawna inklisiran.
Nawet wielu chorych z grup wysokiego ryzyka sercowo naczyniowego, po tzw. incydentach sercowo-naczyniowych leczonych lekami hipolipemizującymi, nie może osiągnąć i utrzymać docelowego stężenia cholesterolu LDL.
– To prawda. Pacjenci po zawale serca również nie osiągają docelowych wartości cholesterolu LDL, które są konieczne, żeby kolejny raz nie mieli zawału serca albo restenozy w stencie czy udaru mózgu. Jak już powiedziałem, u chorych bardzo wysokiego ryzyka musimy osiągnąć LDL poniżej 55 mg/dl bądź obniżyć go o co najmniej 50 proc. wartości wyjściowej. A więc obniżenie musi być bardzo istotne. W tej grupie chorych bezwzględnie podstawą jest stosowanie wysokich dawek statyn (rosuwastatyna 40 mg, atorwastatyna 80 mg) + ezetymib, ale u części nie osiągniemy docelowych wartości tymi lekami. Dlatego musimy sięgnąć po dodatkowy oręż.
Mamy program lekowy B.101 dla pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną, a także bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, czyli po zawale serca. Niestety, ze względu na wyśrubowane kryteria pozwala on nam włączyć niezbyt dużą liczbę chorych z tej drugiej grupy. Żeby pacjent po zawale dostał się do programu lekowego, musi mieć stężenie cholesterolu frakcji LDL powyżej 100 mg/dl. Do tego udokumentowane nieosiągnięcie celu terapeutycznego w ciągu 12 miesięcy od wypisu ze szpitala. Ten czas szybko upływa i pacjent często nie zdąży dotrzeć do ośrodka prowadzącego program. Obowiązuje jeszcze jedno bardzo ważne kryterium – w ciągu roku od pierwszego zawału musi doznać kolejnego zawału serca albo mieć udar mózgu, ewentualnie znacznie zaawansowaną chorobę tętnic obwodowych. Do prowadzonej przeze mnie poradni trafiają chorzy kierowani w celu kwalifikacji do programu B.101, ale przeszli tyko jeden zawał. Zdziwieni kryteriami pytają, czy w związku z tym mają czekać na kolejny zawał albo udar mózgu, żeby mogli być objęci programem. Uważam, że pacjenci bardzo wysokiego ryzyka już po pierwszym zawale powinni mieć możliwość skorzystania z programu – po to właśnie, żeby nie mieli kolejnego zawału, restenozy w stencie czy udaru mózgu.
I kolejna ważna kwestia – co zrobić z osobami, które mają stężenie cholesterolu LDL na granicy, np. 98 mg/dl? Brakuje zaledwie 2 mg do wartości, która pozwala na włączenie do programu, a przecież – zgodnie z wytycznymi – powinniśmy u nich doprowadzić do wartości poniżej 55 mg/dl. Bez leków dostępnych w programie B.101 nie mamy na to szansy.
Najnowsze polskie wytyczne z 2021 r. dotyczące postępowania w zaburzeniach lipidowych jako jedną z opcji leczenia pacjentów wysokiego ryzyka wskazują inklisiran. To nowy lek, a już znalazł miejsce w wytycznych. Jaki jest jego mechanizm działania? Czym się wyróżnia na tle innych leków hipolipemizujących?
– Myślę, że ten lek rozpoczyna nową erę – erę leków zawierającymi RNA, czyli kwas rybonukleinowy. Leczenie lekiem z RNA stosuje się w sytuacji nadmiaru lub braku w organizmie chorego określonej substancji. Inklisiran jest pierwszym zarejestrowanym w Europie i jedynym w swojej klasie lekiem siRNA (mały interferujący dwuniciowy kwas rybonukleinowy – small interfering ribonucleic acid) obniżającym stężenie cholesterolu frakcji LDL. Podstawą jego działania jest ograniczenie wytwarzania białka PCSK-9, czyli „wyciszanie” tego białka. Po podaniu w iniekcji wnika do cytoplazmy i rozbija białko PCSK-9.
Dlaczego jest to tak istotne? Otóż problem u pacjentów z hipercholesterolemią polega na braku równowagi pomiędzy receptorami LDL-cholesterolu a liczbą cząsteczek białkowych PCSK-9, które unieczynniają te receptory. Jeżeli białko PCSK-9 połączy się z receptorem, on się staje nieaktywny, nie wychwytuje cholesterolu LDL i dochodzi do hipercholesterolemii. Zatem jeśli białek PCSK-9 będzie mniej, będą nieaktywne, nie połączą się z receptorem, co zapewni lepszy wychwyt cholesterolu LDL.
Chciałbym zaznaczyć, że inklisiran nie działa na poziomie jądra komórkowego, czyli nie zmienia genetycznego garnituru komórek. Działa miejscowo, tylko i wyłącznie w hepatocytach i tylko specyficznie wobec białka PCSK-9, więc nie musimy się obawiać ingerencji w materiał genetyczny.
Potrzeby których pacjentów w szczególności zaspokoiłby ten lek, gdyby był refundowany?
– Przede wszystkim pacjentów z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, u których nie możemy osiągnąć docelowych wartości LDL-C. A więc tych najbardziej zagrożonych – po zawale serca, udarze mózgu, z zaawansowaną objawowo chorobą tętnic obwodowych czy też rozsianą chorobą miażdżycową. Poprzez osiągnięcie docelowych stężeń LDL-C jesteśmy w stanie zapobiec kolejnym zawałom i udarom u tych osób. A o to nam chodzi – o zmniejszenie ryzyka s-n i poprawę stanu klinicznego.
Inklisiran jest również zalecany w terapii osób z hipercholesterolemią rodzinną, które a priori są pacjentami wysokiego albo bardzo wysokiego ryzyka. Oni są przez lata, od dzieciństwa narażeni na wysokie stężenie LDL-C. Im szybciej osiągniemy u nich docelowe wartości, tym lepiej, bo możemy zapobiec wystąpieniu zdarzenia sercowo-naczyniowego, jakim jest udar mózgu czy zawał serca.
Czy to jest lek konkurencyjny dla inhibitorów PCSK-9, czy są to leki równorzędne?
– Uważam, że są to leki równorzędne, działają nawet podobnie, komplementarnie. Różnią się tym, że inklisiran jest podawany tylko dwa razy w roku, a inhibitory PCSK-9 co dwa tygodnie. Poza tym inklisiran jest dopuszczony do stosowania u pacjentów ze znacznie zaawansowaną niewydolnością nerek. Przy GFR poniżej 30 ml/min inhibitory PCSK-9 nie powinny być podawane, a inklisiran jest dopuszczony do stosowania u pacjentów z GFR 30-15 ml/min. Zdarzają się też pacjenci, którzy bardzo się boją wkłuć. Jeśli zdecydujemy się na inklisiran, ograniczamy liczbę iniekcji do dwóch w roku.
Zgodnie z ChPL inklisiran mogą podawać tylko osoby wykonujące zawód medyczny, chory nie może tego robić samodzielnie w domu. Myślę, że to dobrze, bo co najmniej raz na pół roku pacjent kardiologiczny powinien być skonsultowany przez lekarza. A więc podanie inklisiranu będzie obligowało do wykonania dodatkowych badań, kontroli i wizyty w gabinecie.
Czy uważa pan, że inklisiran powinien zostać dodany do istniejącego programu leczenia hipercholesterolemii u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym?
– Oczywiście, że tak. Każdy oręż w walce z wysokim cholesterolem, który pomaga nam osiągnąć cele terapeutyczne, jest cenny.
– Przyczyn niepowodzeń w terapii hipercholesterolemii jest wiele. Wina leży po stronie lekarzy, którzy często nie tylko nie zwiększają dawki statyny do maksymalnej tolerowanej, a wręcz przeciwnie – zmniejszają ją, np. pacjentom wypisanym ze szpitala po incydencie sercowo-naczyniowym. Inercja terapeutyczna stanowi jedną z głównych przyczyn nieosiągania celów terapeutycznych w leczeniu hipercholesterolemii. A powinniśmy pamiętać, że od 2019 r., zgodnie z europejskimi wytycznymi, jesteśmy zobowiązani dążyć do bardzo niskiego stężenia cholesterolu frakcji LDL. W grupach bardzo wysokiego i wysokiego ryzyka jest to odpowiednio 55 mg/dl i 70 mg/dl. Jednocześnie ta redukcja wartości LDL-C musi wynosić co najmniej 50 proc. w stosunku do wartości wyjściowej.
Kolejna przyczyna to nieprzestrzeganie zaleceń przez pacjentów, którzy nierzadko sami modyfikują sobie leczenie lub zupełnie je odstawiają. Tu ogromny wpływ mają ruchy antystatynowe szerzące kłamliwe informacje na temat szkodliwości tej grupy leków. To są główne powody, że nie osiągamy wyznaczonych celów dotyczących stężenia cholesterolu LDL.
Myślę, że nie jesteśmy w tym odosobnieni. W innych krajach jest lepiej, ale nie ma tak, że udaje się w 100 proc. u wszystkich chorych osiągnąć docelowe wartości. Przy czym warto zauważyć, że w innych krajach są dostępniejsze leki hipolipemizujące nowszej generacji, które ułatwiają osiąganie celów terapeutycznych. Musimy pamiętać, że w przypadku niektórych chorych nawet połączenie najwyższej tolerowanej dawki statyny z ezetymibem nie spowoduje, że doprowadzimy u nich do stężenia LDL-C zgodnego z wytycznymi. Dlatego potrzebny nam jest szerszy dostęp do nowych bardzo skutecznych leków, takich jak inhibitory PCSK-9 i od niedawna inklisiran.
Nawet wielu chorych z grup wysokiego ryzyka sercowo naczyniowego, po tzw. incydentach sercowo-naczyniowych leczonych lekami hipolipemizującymi, nie może osiągnąć i utrzymać docelowego stężenia cholesterolu LDL.
– To prawda. Pacjenci po zawale serca również nie osiągają docelowych wartości cholesterolu LDL, które są konieczne, żeby kolejny raz nie mieli zawału serca albo restenozy w stencie czy udaru mózgu. Jak już powiedziałem, u chorych bardzo wysokiego ryzyka musimy osiągnąć LDL poniżej 55 mg/dl bądź obniżyć go o co najmniej 50 proc. wartości wyjściowej. A więc obniżenie musi być bardzo istotne. W tej grupie chorych bezwzględnie podstawą jest stosowanie wysokich dawek statyn (rosuwastatyna 40 mg, atorwastatyna 80 mg) + ezetymib, ale u części nie osiągniemy docelowych wartości tymi lekami. Dlatego musimy sięgnąć po dodatkowy oręż.
Mamy program lekowy B.101 dla pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną, a także bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, czyli po zawale serca. Niestety, ze względu na wyśrubowane kryteria pozwala on nam włączyć niezbyt dużą liczbę chorych z tej drugiej grupy. Żeby pacjent po zawale dostał się do programu lekowego, musi mieć stężenie cholesterolu frakcji LDL powyżej 100 mg/dl. Do tego udokumentowane nieosiągnięcie celu terapeutycznego w ciągu 12 miesięcy od wypisu ze szpitala. Ten czas szybko upływa i pacjent często nie zdąży dotrzeć do ośrodka prowadzącego program. Obowiązuje jeszcze jedno bardzo ważne kryterium – w ciągu roku od pierwszego zawału musi doznać kolejnego zawału serca albo mieć udar mózgu, ewentualnie znacznie zaawansowaną chorobę tętnic obwodowych. Do prowadzonej przeze mnie poradni trafiają chorzy kierowani w celu kwalifikacji do programu B.101, ale przeszli tyko jeden zawał. Zdziwieni kryteriami pytają, czy w związku z tym mają czekać na kolejny zawał albo udar mózgu, żeby mogli być objęci programem. Uważam, że pacjenci bardzo wysokiego ryzyka już po pierwszym zawale powinni mieć możliwość skorzystania z programu – po to właśnie, żeby nie mieli kolejnego zawału, restenozy w stencie czy udaru mózgu.
I kolejna ważna kwestia – co zrobić z osobami, które mają stężenie cholesterolu LDL na granicy, np. 98 mg/dl? Brakuje zaledwie 2 mg do wartości, która pozwala na włączenie do programu, a przecież – zgodnie z wytycznymi – powinniśmy u nich doprowadzić do wartości poniżej 55 mg/dl. Bez leków dostępnych w programie B.101 nie mamy na to szansy.
Najnowsze polskie wytyczne z 2021 r. dotyczące postępowania w zaburzeniach lipidowych jako jedną z opcji leczenia pacjentów wysokiego ryzyka wskazują inklisiran. To nowy lek, a już znalazł miejsce w wytycznych. Jaki jest jego mechanizm działania? Czym się wyróżnia na tle innych leków hipolipemizujących?
– Myślę, że ten lek rozpoczyna nową erę – erę leków zawierającymi RNA, czyli kwas rybonukleinowy. Leczenie lekiem z RNA stosuje się w sytuacji nadmiaru lub braku w organizmie chorego określonej substancji. Inklisiran jest pierwszym zarejestrowanym w Europie i jedynym w swojej klasie lekiem siRNA (mały interferujący dwuniciowy kwas rybonukleinowy – small interfering ribonucleic acid) obniżającym stężenie cholesterolu frakcji LDL. Podstawą jego działania jest ograniczenie wytwarzania białka PCSK-9, czyli „wyciszanie” tego białka. Po podaniu w iniekcji wnika do cytoplazmy i rozbija białko PCSK-9.
Dlaczego jest to tak istotne? Otóż problem u pacjentów z hipercholesterolemią polega na braku równowagi pomiędzy receptorami LDL-cholesterolu a liczbą cząsteczek białkowych PCSK-9, które unieczynniają te receptory. Jeżeli białko PCSK-9 połączy się z receptorem, on się staje nieaktywny, nie wychwytuje cholesterolu LDL i dochodzi do hipercholesterolemii. Zatem jeśli białek PCSK-9 będzie mniej, będą nieaktywne, nie połączą się z receptorem, co zapewni lepszy wychwyt cholesterolu LDL.
Chciałbym zaznaczyć, że inklisiran nie działa na poziomie jądra komórkowego, czyli nie zmienia genetycznego garnituru komórek. Działa miejscowo, tylko i wyłącznie w hepatocytach i tylko specyficznie wobec białka PCSK-9, więc nie musimy się obawiać ingerencji w materiał genetyczny.
Potrzeby których pacjentów w szczególności zaspokoiłby ten lek, gdyby był refundowany?
– Przede wszystkim pacjentów z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, u których nie możemy osiągnąć docelowych wartości LDL-C. A więc tych najbardziej zagrożonych – po zawale serca, udarze mózgu, z zaawansowaną objawowo chorobą tętnic obwodowych czy też rozsianą chorobą miażdżycową. Poprzez osiągnięcie docelowych stężeń LDL-C jesteśmy w stanie zapobiec kolejnym zawałom i udarom u tych osób. A o to nam chodzi – o zmniejszenie ryzyka s-n i poprawę stanu klinicznego.
Inklisiran jest również zalecany w terapii osób z hipercholesterolemią rodzinną, które a priori są pacjentami wysokiego albo bardzo wysokiego ryzyka. Oni są przez lata, od dzieciństwa narażeni na wysokie stężenie LDL-C. Im szybciej osiągniemy u nich docelowe wartości, tym lepiej, bo możemy zapobiec wystąpieniu zdarzenia sercowo-naczyniowego, jakim jest udar mózgu czy zawał serca.
Czy to jest lek konkurencyjny dla inhibitorów PCSK-9, czy są to leki równorzędne?
– Uważam, że są to leki równorzędne, działają nawet podobnie, komplementarnie. Różnią się tym, że inklisiran jest podawany tylko dwa razy w roku, a inhibitory PCSK-9 co dwa tygodnie. Poza tym inklisiran jest dopuszczony do stosowania u pacjentów ze znacznie zaawansowaną niewydolnością nerek. Przy GFR poniżej 30 ml/min inhibitory PCSK-9 nie powinny być podawane, a inklisiran jest dopuszczony do stosowania u pacjentów z GFR 30-15 ml/min. Zdarzają się też pacjenci, którzy bardzo się boją wkłuć. Jeśli zdecydujemy się na inklisiran, ograniczamy liczbę iniekcji do dwóch w roku.
Zgodnie z ChPL inklisiran mogą podawać tylko osoby wykonujące zawód medyczny, chory nie może tego robić samodzielnie w domu. Myślę, że to dobrze, bo co najmniej raz na pół roku pacjent kardiologiczny powinien być skonsultowany przez lekarza. A więc podanie inklisiranu będzie obligowało do wykonania dodatkowych badań, kontroli i wizyty w gabinecie.
Czy uważa pan, że inklisiran powinien zostać dodany do istniejącego programu leczenia hipercholesterolemii u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym?
– Oczywiście, że tak. Każdy oręż w walce z wysokim cholesterolem, który pomaga nam osiągnąć cele terapeutyczne, jest cenny.
