Ruksolitynib zatwierdzony przez KE
Redaktor: Marta Koblańska
Data: 28.04.2015
Źródło: mat.press/MK
Działy:
Poinformowano nas
Aktualności
Ruksolitynib został zatwierdzony przez Komisję Europejską do stosowania w leczeniu pacjentów z czerwienicą prawdziwą, u których stwierdzono oporność lub nietolerancję na hydroksymocznik. Ruksolitynib jest pierwszą terapią celowaną zarejestrowaną w Unii Europejskiej w leczeniu czerwienicy prawdziwej.
Czerwienica prawdziwa jest rzadkim, nieuleczalnym nowotworem charakteryzującym się nadmierną produkcją komórek krwi (głównie krwinek czerwonych) w szpiku kostnym. Choroba może prowadzić do powstania poważnych powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak zakrzepica, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego. U chorych z czerwienicą prawdziwą poziom hematokrytu przekracza 45 proc., wzrasta liczba białych krwinek i/lub płytek krwi. Zaburzeniom tym mogą towarzyszyć objawy poważnie utrudniające codzienne funkcjonowanie pacjentów i/lub powiększenie śledziony. U około 25 proc. pacjentów odnotowuje się wystąpienie nietolerancji lub oporności na terapię hydroksymocznikiem, co uniemożliwia kontrolowanie choroby u tych chorych.
-Zatwierdzenie ruksolitynibu przez Komisję Europejską to bardzo dobra wiadomość dla pacjentów”, powiedziała dr Claire Harrison, główna badaczka i konsultantka ds. hematologii w Guy's and St. Thomas' Hospital NHS Foundation Trust w Londynie. „Ruksolitynib to pierwsza terapia celowana, wykazująca znaczącą skuteczność w zakresie poprawy wartości hematokrytu, kontroli objawów oraz zmniejszenia objętości śledziony u pacjentów z czerwienicą prawdziwą z opornością lub nietolerancją na hydroksymocznik. Daje realną szansę na poprawę stanu ich zdrowia”, podkreśliła dr Harrison.
Ruksolitynib został zarejestrowany na podstawie danych uzyskanych w badaniu III fazy RESPONSE. Wykazało ono, że w porównaniu z grupą otrzymującą najlepszą dostępną terapię (z ang. BAT) w grupie z ruksolitynibem u znacząco wyższego odsetka pacjentów uzyskano złożony pierwszorzędowy punkt końcowy w zakresie głównych wyznaczników kontroli choroby ‒ kontrolę hematokrytu bez potrzeby wykonywania zabiegu flebotomii oraz redukcję objętości śledziony (21 vs.1 proc.; p<0,0001)1,2. 50-proc. lub większą poprawę objawów związanych z czerwienicą prawdziwą odnotowano u 49 proc. pacjentów w grupie z ruksolitynibem i tylko u 5 proc. chorych otrzymujących BAT2.
- Zatwierdzenie ruksolitynibu w leczeniu czerwienicy prawdziwej unaocznia nam możliwości jakie nam i naszym pacjentom ma do zaoferowania era onkologii molekularnej”- powiedział Bruno Strigini, prezes Novartis Oncology. - Ruksolitynib ukierunkowany jest na szlak sygnałowy JAK-STAT, który odpowiada za regulację produkcji komórek krwi i odgrywa kluczową rolę w mechanizmie powstawania czerwienicy prawdziwej. Rejestracja ruksolitynibu w tym wskazaniu otwiera zupełnie nowe perspektywy w leczeniu pacjentów cierpiących na ten rzadki nowotwór krwi” - wyjaśnił Strigini.
Niehematologiczne działania niepożądane zaobserwowane w badaniu były zbliżone do objawów obserwowanych uprzednio w innych badaniach z zastosowaniem ruksolitynibu w leczeniu czerwienicy prawdziwej i mielofibrozy. W trakcie pierwszych 32 tygodni terapii hematologiczne zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub 4., odnotowane w ramieniu z ruksolitynibem, obejmowały niedokrwistość (1,8 proc.) oraz małopłytkowość (5,5 proc.)2. Do najczęstszych niehematologicznych działań niepożądanych należały zawroty głowy (15,5 proc.), zaparcia (8,2 proc.) oraz półpasiec (6,4 proc.).
Trzy najczęściej zgłaszane niehematologiczne nieprawidłowości (każdego stopnia) w badaniach laboratoryjnych to: hipercholesterolemia (30,0 proc.), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (22,7 proc.), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (20,9 proc.). Były to głównie zdarzenia 1. lub 2. stopnia.
Ruksolitynib został zatwierdzony przez Komisję Europejską we wszystkich 28 krajach UE oraz w Norwegii, Lichtensteinie i na Islandii. Ponadto, na całym świecie składane są obecnie dodatkowe wnioski dotyczące rejestracji ruksolitynibu w leczeniu czerwienicy prawdziwej oraz prowadzane są kolejne procesy rejestracyjne. W Stanach Zjednoczonych ruksolitynib, zarejestrowany przez Incyte Corporation pod nazwą handlową Jakafi®, już w grudniu 2014 r. został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) w leczeniu pacjentów z czerwienicą prawdziwą wykazujących oporność lub nietolerancję na hydroksymocznik.
RESPONSE ‒ główne badanie kliniczne
Badanie RESPONSE to randomizowane, otwarte badanie kliniczne prowadzone w ponad 90 ośrodkach na świecie. W badaniu, 222 pacjentów z czerwienicą prawdziwą z opornością lub nietolerancją na terapię hydroksymocznikiem, zostało randomizowanych w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej ruksolitynib (dawka początkowa 10 mg dwa razy na dobę) lub do grupy otrzymującej najlepszą dostępną terapię (BAT), która obejmowała monoterapię wybraną przez badacza lub wyłącznie obserwację. Dostosowanie dawki ruksolitynibu przeprowadzano w zależności od potrzeb podczas całego okresu badawczego. W grupie z ruksolitynibem mediana czasu, jaki upłynął od momentu rozpoznania czerwienicy prawdziwej, wynosiła 8,2 roku, natomiast mediana czasu trwania uprzednio przyjmowanej terapii hydroksymocznikiem ‒ około trzy lata. U większości uczestników badania (>80 proc.) zabieg flebotomii przeprowadzono co najmniej dwukrotnie w okresie ostatnich 24 tygodni przed momentem włączenia do badania2. Pacjenci zostali zakwalifikowani jako wykazujący oporność lub nietolerancję na terapię hydroksymocznikiem na podstawie kryteriów ELN (European LeukemiaNet)8.
Celem pierwszorzędowym badania było ustalenie odsetka pacjentów, u których w okresie od 8. do 32. tygodnia badania możliwe było skuteczne kontrolowanie poziomu hematokrytu bez konieczności wykonywania flebotomii (przy czym w okresie od momentu randomizacji do 8. tygodnia dopuszczalne było wykonanie nie więcej niż jednej flebotomii), oraz u których uzyskano redukcję objętości śledziony o ≥35 proc. w 32. tygodniu, potwierdzoną w badaniu obrazowym i porównaną z wyjściowym stanem pacjenta. Do zabiegu flebotomii zakwalifikowano badanych, u których poziom hematokrytu przekraczał 45 proc. i wzrósł o 3 punkty lub więcej w porównaniu z momentem rozpoczęcia badania (momentem wyjściowym) lub badanych, u których poziom hematokrytu wynosił ponad 48 proc. Dodatkowo oceniano skuteczność terapeutyczną mierzoną za pomocą dwóch kluczowych drugorzędowych punktów końcowych: trwałości pierwszorzędowej odpowiedzi oraz całkowitej remisji hematologicznej. Pozostałe punkty końcowe obejmowały profil bezpieczeństwa oraz poprawę objawów (mierzoną za pomocą 14-punktowego kwestionariusza MPN-SAF)2.
Czerwienica prawdziwa
Czerwienica prawdziwa (polycythemia vera, PV) to przewlekły nieuleczalny nowotwór układu krwiotwórczego charakteryzujący się nadmierną produkcją komórek krwi w szpiku kostnym. Rocznie na całym świecie odnotowuje się około 1-3 przypadków zachorowań na 100 tys. mieszkańców1,9. Czerwienica prawdziwa powstaje w wyniku deregulacji szlaku sygnałowego JAK-STAT10. W schorzeniu tym obserwuje się wzrost poziomu hematokrytu, znaczne bezwzględne zwiększenie masy i objętości krwinek czerwonych w ustroju, skutkujące wzrostem lepkości krwi i w konsekwencji podwyższonym ryzykiem powstawania zakrzepów, jak również zwiększoną liczbę krwinek białych i płytek krwi1. Choroba może prowadzić do poważnych powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak udar mózgu i zawał mięśnia sercowego, co z kolei wiąże się z wyższą chorobowością i śmiertelnością11. Ponadto u pacjentów z czerwienicą prawdziwą często obserwuje się powiększenie objętości śledziony oraz szereg objawów znacznie obniżających jakość życia, w sposób porównywalny do objawów obserwowanych u chorych na mielofibrozę5,12.
Zabieg flebotomii (krwioupust) jest często wykonywany u pacjentów z czerwienicą prawdziwą w celu zmniejszenia liczby krwinek czerwonych i utrzymania prawidłowego poziomu hematokrytu (poniżej 45 proc.)1,11. Ponieważ jednak flebotomia nie wpływa na trwałe ustępowanie objawów oraz nie skutkuje efektywną kontrolą nadprodukcji krwinek czerwonych, nie może więc stanowić długoterminowej opcji terapeutycznej. Istnieje również możliwość włączenia do terapii leków cytoredukcyjnych, takich jak hydroksymocznik11. U pacjentów wymagających zastosowania flebotomii w połączeniu z terapią hydroksymocznikiem wartości hematokrytu mogą ulegać wahaniom i przez dłuższy czas utrzymywać się na niebezpiecznie wysokim poziomie13. Niestety u około 25 proc. pacjentów z czerwienicą prawdziwą odnotowuje się wystąpienie nietolerancji lub oporności na terapię hydroksymocznikiem według kryteriów ELN (European Leukemia Net), co uniemożliwia kontrolę choroby i skutkuje wzrostem ryzyka jej progresji3.
Ruksolitynib
Ruksolitynib to doustny inhibitor kinaz tyrozynowych JAK1 i JAK2 zatwierdzony przez Komisję Europejską w leczeniu dorosłych pacjentów z czerwienicą prawdziwą, u których stwierdzono oporność lub brak tolerancji na hydroksymocznik oraz w terapii dorosłych pacjentów z mielofibrozą (pierwotnym włóknieniem szpiku, określanym również mianem przewlekłego idiopatycznego włóknienia szpiku), włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną.
Ruksolitynib jest zarejestrowany we wskazaniu do stosowania u pacjentów z mielofibrozą w ponad 80 krajach, w tym w Unii Europejskiej, Kanadzie, Japonii oraz w niektórych krajach Azji, Ameryki Południowej i Środkowej. Obecnie na całym świecie prowadzone są kolejne procesy rejestracyjne ruksylitynibu zarówno w leczeniu mielofibrozy jak i czerwienicy prawdziwej.
W umowie licencyjnej podpisanej pomiędzy firmą Novartis a Incyte Corporation, firmie Novartis przekazano prawa do prac badawczo-rozwojowych nad ruksolitynibem oraz do wprowadzenia go do obrotu poza terenem Stanów Zjednoczonych. W USA ruksolitynib został zarejestrowany przez Incyte Corporation pod nazwą handlową Jakafi® w leczeniu pacjentów z czerwienicą prawdziwą, u których stwierdzono oporność lub brak tolerancji na hydroksymocznik oraz chorych na mielofibrozę z grupy umiarkowanego i wysokiego ryzyka.
Zalecana dawka początkowa ruksylitynibu w leczeniu czerwienicy prawdziwej wynosi 10 mg dwa razy na dobę w podaniu doustnym. Zalecana dawka początkowa ruksylitynibu w leczeniu mielofibrozy wynosi 15 mg dwa razy na dobę u pacjentów z liczbą płytek krwi pomiędzy 100 000/mm3 a 200 000/mm3 oraz 20 mg dwa razy na dobę u chorych z liczbą płytek krwi >200 000/mm3. Dawkowanie można zwiększyć w zależności od bezpieczeństwa stosowania leku i jego skuteczności. Istnieją ograniczone informacje dotyczące dawki początkowej zalecanej u pacjentów z mielofibrozą i czerwienicą prawdziwą z liczbą płytek krwi pomiędzy 50 000/mm3 a 100 000/mm3. Maksymalna dawka początkowa zalecana u tych chorych wynosi 5 mg dwa razy na dobę i należy ją zwiększać z zachowaniem ostrożności.
-Zatwierdzenie ruksolitynibu przez Komisję Europejską to bardzo dobra wiadomość dla pacjentów”, powiedziała dr Claire Harrison, główna badaczka i konsultantka ds. hematologii w Guy's and St. Thomas' Hospital NHS Foundation Trust w Londynie. „Ruksolitynib to pierwsza terapia celowana, wykazująca znaczącą skuteczność w zakresie poprawy wartości hematokrytu, kontroli objawów oraz zmniejszenia objętości śledziony u pacjentów z czerwienicą prawdziwą z opornością lub nietolerancją na hydroksymocznik. Daje realną szansę na poprawę stanu ich zdrowia”, podkreśliła dr Harrison.
Ruksolitynib został zarejestrowany na podstawie danych uzyskanych w badaniu III fazy RESPONSE. Wykazało ono, że w porównaniu z grupą otrzymującą najlepszą dostępną terapię (z ang. BAT) w grupie z ruksolitynibem u znacząco wyższego odsetka pacjentów uzyskano złożony pierwszorzędowy punkt końcowy w zakresie głównych wyznaczników kontroli choroby ‒ kontrolę hematokrytu bez potrzeby wykonywania zabiegu flebotomii oraz redukcję objętości śledziony (21 vs.1 proc.; p<0,0001)1,2. 50-proc. lub większą poprawę objawów związanych z czerwienicą prawdziwą odnotowano u 49 proc. pacjentów w grupie z ruksolitynibem i tylko u 5 proc. chorych otrzymujących BAT2.
- Zatwierdzenie ruksolitynibu w leczeniu czerwienicy prawdziwej unaocznia nam możliwości jakie nam i naszym pacjentom ma do zaoferowania era onkologii molekularnej”- powiedział Bruno Strigini, prezes Novartis Oncology. - Ruksolitynib ukierunkowany jest na szlak sygnałowy JAK-STAT, który odpowiada za regulację produkcji komórek krwi i odgrywa kluczową rolę w mechanizmie powstawania czerwienicy prawdziwej. Rejestracja ruksolitynibu w tym wskazaniu otwiera zupełnie nowe perspektywy w leczeniu pacjentów cierpiących na ten rzadki nowotwór krwi” - wyjaśnił Strigini.
Niehematologiczne działania niepożądane zaobserwowane w badaniu były zbliżone do objawów obserwowanych uprzednio w innych badaniach z zastosowaniem ruksolitynibu w leczeniu czerwienicy prawdziwej i mielofibrozy. W trakcie pierwszych 32 tygodni terapii hematologiczne zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub 4., odnotowane w ramieniu z ruksolitynibem, obejmowały niedokrwistość (1,8 proc.) oraz małopłytkowość (5,5 proc.)2. Do najczęstszych niehematologicznych działań niepożądanych należały zawroty głowy (15,5 proc.), zaparcia (8,2 proc.) oraz półpasiec (6,4 proc.).
Trzy najczęściej zgłaszane niehematologiczne nieprawidłowości (każdego stopnia) w badaniach laboratoryjnych to: hipercholesterolemia (30,0 proc.), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (22,7 proc.), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (20,9 proc.). Były to głównie zdarzenia 1. lub 2. stopnia.
Ruksolitynib został zatwierdzony przez Komisję Europejską we wszystkich 28 krajach UE oraz w Norwegii, Lichtensteinie i na Islandii. Ponadto, na całym świecie składane są obecnie dodatkowe wnioski dotyczące rejestracji ruksolitynibu w leczeniu czerwienicy prawdziwej oraz prowadzane są kolejne procesy rejestracyjne. W Stanach Zjednoczonych ruksolitynib, zarejestrowany przez Incyte Corporation pod nazwą handlową Jakafi®, już w grudniu 2014 r. został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) w leczeniu pacjentów z czerwienicą prawdziwą wykazujących oporność lub nietolerancję na hydroksymocznik.
RESPONSE ‒ główne badanie kliniczne
Badanie RESPONSE to randomizowane, otwarte badanie kliniczne prowadzone w ponad 90 ośrodkach na świecie. W badaniu, 222 pacjentów z czerwienicą prawdziwą z opornością lub nietolerancją na terapię hydroksymocznikiem, zostało randomizowanych w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej ruksolitynib (dawka początkowa 10 mg dwa razy na dobę) lub do grupy otrzymującej najlepszą dostępną terapię (BAT), która obejmowała monoterapię wybraną przez badacza lub wyłącznie obserwację. Dostosowanie dawki ruksolitynibu przeprowadzano w zależności od potrzeb podczas całego okresu badawczego. W grupie z ruksolitynibem mediana czasu, jaki upłynął od momentu rozpoznania czerwienicy prawdziwej, wynosiła 8,2 roku, natomiast mediana czasu trwania uprzednio przyjmowanej terapii hydroksymocznikiem ‒ około trzy lata. U większości uczestników badania (>80 proc.) zabieg flebotomii przeprowadzono co najmniej dwukrotnie w okresie ostatnich 24 tygodni przed momentem włączenia do badania2. Pacjenci zostali zakwalifikowani jako wykazujący oporność lub nietolerancję na terapię hydroksymocznikiem na podstawie kryteriów ELN (European LeukemiaNet)8.
Celem pierwszorzędowym badania było ustalenie odsetka pacjentów, u których w okresie od 8. do 32. tygodnia badania możliwe było skuteczne kontrolowanie poziomu hematokrytu bez konieczności wykonywania flebotomii (przy czym w okresie od momentu randomizacji do 8. tygodnia dopuszczalne było wykonanie nie więcej niż jednej flebotomii), oraz u których uzyskano redukcję objętości śledziony o ≥35 proc. w 32. tygodniu, potwierdzoną w badaniu obrazowym i porównaną z wyjściowym stanem pacjenta. Do zabiegu flebotomii zakwalifikowano badanych, u których poziom hematokrytu przekraczał 45 proc. i wzrósł o 3 punkty lub więcej w porównaniu z momentem rozpoczęcia badania (momentem wyjściowym) lub badanych, u których poziom hematokrytu wynosił ponad 48 proc. Dodatkowo oceniano skuteczność terapeutyczną mierzoną za pomocą dwóch kluczowych drugorzędowych punktów końcowych: trwałości pierwszorzędowej odpowiedzi oraz całkowitej remisji hematologicznej. Pozostałe punkty końcowe obejmowały profil bezpieczeństwa oraz poprawę objawów (mierzoną za pomocą 14-punktowego kwestionariusza MPN-SAF)2.
Czerwienica prawdziwa
Czerwienica prawdziwa (polycythemia vera, PV) to przewlekły nieuleczalny nowotwór układu krwiotwórczego charakteryzujący się nadmierną produkcją komórek krwi w szpiku kostnym. Rocznie na całym świecie odnotowuje się około 1-3 przypadków zachorowań na 100 tys. mieszkańców1,9. Czerwienica prawdziwa powstaje w wyniku deregulacji szlaku sygnałowego JAK-STAT10. W schorzeniu tym obserwuje się wzrost poziomu hematokrytu, znaczne bezwzględne zwiększenie masy i objętości krwinek czerwonych w ustroju, skutkujące wzrostem lepkości krwi i w konsekwencji podwyższonym ryzykiem powstawania zakrzepów, jak również zwiększoną liczbę krwinek białych i płytek krwi1. Choroba może prowadzić do poważnych powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak udar mózgu i zawał mięśnia sercowego, co z kolei wiąże się z wyższą chorobowością i śmiertelnością11. Ponadto u pacjentów z czerwienicą prawdziwą często obserwuje się powiększenie objętości śledziony oraz szereg objawów znacznie obniżających jakość życia, w sposób porównywalny do objawów obserwowanych u chorych na mielofibrozę5,12.
Zabieg flebotomii (krwioupust) jest często wykonywany u pacjentów z czerwienicą prawdziwą w celu zmniejszenia liczby krwinek czerwonych i utrzymania prawidłowego poziomu hematokrytu (poniżej 45 proc.)1,11. Ponieważ jednak flebotomia nie wpływa na trwałe ustępowanie objawów oraz nie skutkuje efektywną kontrolą nadprodukcji krwinek czerwonych, nie może więc stanowić długoterminowej opcji terapeutycznej. Istnieje również możliwość włączenia do terapii leków cytoredukcyjnych, takich jak hydroksymocznik11. U pacjentów wymagających zastosowania flebotomii w połączeniu z terapią hydroksymocznikiem wartości hematokrytu mogą ulegać wahaniom i przez dłuższy czas utrzymywać się na niebezpiecznie wysokim poziomie13. Niestety u około 25 proc. pacjentów z czerwienicą prawdziwą odnotowuje się wystąpienie nietolerancji lub oporności na terapię hydroksymocznikiem według kryteriów ELN (European Leukemia Net), co uniemożliwia kontrolę choroby i skutkuje wzrostem ryzyka jej progresji3.
Ruksolitynib
Ruksolitynib to doustny inhibitor kinaz tyrozynowych JAK1 i JAK2 zatwierdzony przez Komisję Europejską w leczeniu dorosłych pacjentów z czerwienicą prawdziwą, u których stwierdzono oporność lub brak tolerancji na hydroksymocznik oraz w terapii dorosłych pacjentów z mielofibrozą (pierwotnym włóknieniem szpiku, określanym również mianem przewlekłego idiopatycznego włóknienia szpiku), włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną.
Ruksolitynib jest zarejestrowany we wskazaniu do stosowania u pacjentów z mielofibrozą w ponad 80 krajach, w tym w Unii Europejskiej, Kanadzie, Japonii oraz w niektórych krajach Azji, Ameryki Południowej i Środkowej. Obecnie na całym świecie prowadzone są kolejne procesy rejestracyjne ruksylitynibu zarówno w leczeniu mielofibrozy jak i czerwienicy prawdziwej.
W umowie licencyjnej podpisanej pomiędzy firmą Novartis a Incyte Corporation, firmie Novartis przekazano prawa do prac badawczo-rozwojowych nad ruksolitynibem oraz do wprowadzenia go do obrotu poza terenem Stanów Zjednoczonych. W USA ruksolitynib został zarejestrowany przez Incyte Corporation pod nazwą handlową Jakafi® w leczeniu pacjentów z czerwienicą prawdziwą, u których stwierdzono oporność lub brak tolerancji na hydroksymocznik oraz chorych na mielofibrozę z grupy umiarkowanego i wysokiego ryzyka.
Zalecana dawka początkowa ruksylitynibu w leczeniu czerwienicy prawdziwej wynosi 10 mg dwa razy na dobę w podaniu doustnym. Zalecana dawka początkowa ruksylitynibu w leczeniu mielofibrozy wynosi 15 mg dwa razy na dobę u pacjentów z liczbą płytek krwi pomiędzy 100 000/mm3 a 200 000/mm3 oraz 20 mg dwa razy na dobę u chorych z liczbą płytek krwi >200 000/mm3. Dawkowanie można zwiększyć w zależności od bezpieczeństwa stosowania leku i jego skuteczności. Istnieją ograniczone informacje dotyczące dawki początkowej zalecanej u pacjentów z mielofibrozą i czerwienicą prawdziwą z liczbą płytek krwi pomiędzy 50 000/mm3 a 100 000/mm3. Maksymalna dawka początkowa zalecana u tych chorych wynosi 5 mg dwa razy na dobę i należy ją zwiększać z zachowaniem ostrożności.
