Archiwum
Zmiany w programie lekowym dotyczące leczenia drobnokomórkowego raka płuca
Autor: Agata Misiurewicz-Gabi
Data: 28.02.2023
Każdego roku 22 tys. Polaków choruje na raka płuca, z czego u 15–20 proc. wykrywany jest drobnokomórkowy rak płuca (DRP). Jego rozległa postać z przerzutami odległymi jest rozpoznawana u ok. 75 proc. pacjentów, u których nie uzyskuje się przeżyć wieloletnich. Po wielu latach nieudanych prób poprawienia wyników leczenia DRP w 2019 r. pojawiła się możliwość stosowania jednoczesnej immunoterapii i chemioterapii (immunochemioterapia), co wydłużyło całkowity czas przeżycia w porównaniu ze standardową chemioterapią. W Polsce od 1 marca zmienia się program lekowy dotyczący leczenia tego nowotworu. O tym, jakie zostaną wprowadzone zmiany i którzy pacjenci z DRP odniosą z nich największą korzyść, mówi prof. Paweł Krawczyk.
O jakich zmianach dotyczących leczenia drobnokomórkowego raka płuca w Polsce, które pojawią się na marcowej liście refundacyjnej, jest mowa i na ile są one zgodne z aktualnymi zaleceniami europejskimi?
– Nowe możliwości terapeutyczne, które pojawią się w leczeniu chorych na postać rozległą drobnokomórkowego raka płuca, polegają ma wprowadzeniu nowego schematu leczenia. Jest on oparty na związkach platyny, etopozydzie i nowym immunoterapeutyku o nazwie durwalumab, który – podobnie jak atezolizumab – jest przeciwciałem anty-PD-L1. Działanie tej immunoterapii polega na odblokowaniu naszego układu immunologicznego w celu rozpoznania i zniszczenia komórek nowotworowych. Obie te metody leczenia – chemioterapia i immunoterapia – działają synergistycznie. Chemioterapia niszczy komórki nowotworowe. Powoduje uwolnienie antygenów nowotworowych, dzięki czemu układ immunologiczny widzi komórki nowotworowe. Wtedy jednak komórki nowotworowe bronią się przed takim rozpoznaniem właśnie na zasadzie ekspresji cząsteczek PD-L1, które łączą się z cząsteczką PD-1 na limfocycie. W konsekwencji prowadzi to do wygaszenia odpowiedzi immunologicznej. Z kolei dodatek durwalumabu czy atezolizumabu do chemioterapii czyli immunochemioterapia, sprawia, że sygnał wygaszający odpowiedź immunologiczną, czyli interakcja pomiędzy PD-1 i PD-L1, zostaje zahamowany, limfocyt wraca do aktywności w środowisku guza i jest w stanie zniszczyć komórkę nowotworową. Do tej pory mieliśmy jeden schemat chemioterapii i immunoterapii, który obejmował podawanie trzech leków (karboplatyna, etopozyd, atezolizumab). Natomiast w tym momencie mamy do dyspozycji schemat, w którym zamiast karboplatyny możemy stosować cisplatynę z etopozydem i durwalumabem.
Druga, bardzo istotna zmiana, jaka pojawia się w programie leczenia drobnokomórkowego raka płuca, to możliwość leczenia chorych z przerzutami do OUN, oczywiście przerzutami kontrolowanymi. Dotychczas chorzy byli wykluczeni z chemioimmunoterapii z udziałem chemioterapii i atezolizumabu. Teraz dzięki wprowadzonym zmianom będziemy mogli takich chorych leczyć zarówno chemioterapią w skojarzeniu z atezolizumabem, jak i z durwalumabem. Najpierw jednak rutynowo powinniśmy wykonać przynajmniej tomografię komputerową głowy, żeby przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić, czy chory nie ma przerzutów do OUN, które u chorych na drobnokomórkowego raka płuca zdarzają się bardzo często. W przypadku, kiedy takie przerzuty są i zagrażają życiu, musimy poddać chorego radioterapii, a czasami też zabiegowi operacyjnemu. W przypadku natomiast kiedy po skutecznych metodach leczenia uzyskujemy stabilizację przerzutów do OUN, możemy chorego leczyć chemioimmunoterapią. I są to dwie główne zmiany, które mają być wprowadzone od 1 marca.
Program lekowy w nowej odsłonie dopuszcza leczenie chorych na drobnokomórkowego raka płuca lekiem z grupy immunoterapeutyków – durwalumabem, który jest lekiem równoważnym pod względem skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa z atezolizumabem. Co ta zmiana oznacza dla pacjentów?
– Bezpośrednio nie możemy powiedzieć, że durwalumab i atezolizumab są lekami równoważnymi z uwagi na to, że nigdy nie było badania klinicznego, które by porównywało oba schematy leczenia. Niemniej jednak, jeśli popatrzymy na wyniki bardzo podobnie skonstruowanych badań klinicznych, mam na myśli badanie IMpower133 oceniające skuteczność atezolizumabu w połączeniu z chemioterapią oraz badanie CASPIAN, w którym była analizowana skuteczność durwalumabu stosowanego z chemioterapią, możemy powiedzieć, że efekt leczenia tymi dwoma schematami jest bardzo podobny. W przypadku schematu zawierającego atezolizumab i chemioterapię po 2 latach od rozpoczęcia leczenia przeżywa 22 proc. pacjentów, natomiast w przypadku chorych otrzymujących durwalumab i chemioterapię 2 lata od rozpoczęcia leczenia przeżywa 24,8 proc. Te wyniki, jak wspomniałem, są bardzo zbliżone, w zasadzie identyczne, podobnie jak też ryzyko wystąpienia zgonu, które w przypadku zastosowania atezolizumabu i chemioterapii wynosi 24 proc. (HR = 0,76), a w przypadku durwalumabu i chemioterapii 25 proc. (HR = 0,75). Jak popatrzymy na profil toksyczności, to w obu badaniach był on bardzo zbliżony, tak jak też częstość występowania zdarzeń niepożądanych. Oczywiście powikłania chemioterapii są znane i z uwagi na to, że oba schematy są prawie jednakowe, występują z niemal tą samą częstością. Jeśli natomiast chodzi o zdarzenia niepożądane związane z immunoterapią, do których najczęściej należą zaburzenia autoimmunologiczne, biorąc pod uwagę rodzaj i częstość ich występowania, są one bardzo podobne w obu badaniach klinicznych.
Dlaczego takie immunoterapeutyki jak pembrolizumab i niwolumab, które dotychczas były szeroko stosowane w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, nie zostały objęte refundacją także u chorych na DRP?
– Owszem, te leki nie znalazły się na liście refundacyjnej, bo nie ma badań, które udowodniłyby skuteczność chemioimmunoterapii z ich udziałem w pierwszej linii leczenia u chorych na DRP. W tym momencie, jeżeli byśmy chcieli je zastosować, to możemy to zrobić tylko w ramach RDTL po wyczerpaniu wszystkich możliwości leczenia i oczywiście tylko u pacjentów, u których nie była wcześniej stosowana immunoterapia. Tak naprawdę jest to niezmierna rzadkość, ponieważ większość chorych z rozległą postacią DRP otrzymuje jednak chemioimmunoterapię zaraz po rozpoznaniu, w związku z tym wykorzystanie tych dwóch leków jest marginalne i w zasadzie ograniczone do trzeciej linii leczenia. Można powiedzieć, że w Polsce to właściwie kazuistyka.
Zaletą schematu opartego na atezolizumabie jest możliwość wyboru sposobu dawkowania po zakończeniu fazy indukcji – co dwa, trzy lub cztery tygodnie. Dlaczego potrzebne są różne schematy dawkowania i według jakich kryteriów lekarz decyduje o zastosowaniu u pacjenta danego schematu?
– Te różnice w dawkowaniu są ważne pod kątem toksyczności leczenia i stały się bardzo istotne w trakcie epidemii COVID-19. Jeżeli mamy jakieś wątpliwości, czy chory będzie odnosił korzyść z leczenia i czy nie wystąpią toksyczności, najlepszym rozwiązaniem jest podawać lek częściej z uwagi na to, że mamy wówczas pacjenta pod stałą kontrolą. Z drugiej strony epidemia udowodniła, że w trakcie leczenia – kiedy wiemy, że nie mamy żadnej toksyczności i immunoterapia jest skuteczna – żeby nie narażać pacjenta na kontakt z wirusem, możemy stosować leki rzadziej w odpowiednich oczywiście dawkach, po to, żeby ograniczyć ryzyko rozprzestrzeniania się wirusa. Dotyczy to oczywiście fazy podtrzymującej, kiedy immunoterapeutyki są stosowane w monoterapii po zakończeniu chemioterapii.
W obu badaniach klinicznych (IMpower133 i CASPIAN) chorzy z przerzutami do OUN byli włączani do leczenia, ale w żadnym z tych badań nie wykazano statystycznie znamiennej różnicy w porównaniu ze standardową chemioterapią w tej podgrupie pacjentów. Dlaczego wobec tych wyników badań zastosowanie atezolizumabu lub durwalumabu w grupie chorych z przerzutami do OUN może być lepszym rozwiązaniem?
– Zarówno w badaniu IMpower133, jak i CASPIAN grupy chorych z przerzutami do OUN były bardzo małe. W badaniu IMpower133 grupa ta – w obu ramionach badania – liczyła 35 osób. Tu rzeczywiście nie stwierdzono korzyści ze stosowania chemioterapii i atezolizumabu w porównaniu z samą chemioterapią, ale nie odnosiło się to do wszystkich chorych – niektórzy pacjenci odpowiadali na chemioimmunoterapię. Również w przypadku badania CASPIAN grupy pacjentów były małe. W badaniu CASPIAN stwierdzono redukcję ryzyka zgonu rzędu 31 proc. (HR = 0,69), ale z uwagi na duży rozrzut wyników leczenia u chorych z przerzutami do OUN siła obliczeń statystycznych była bardzo mała. W ChPL atezolizumabu widnieje informacja o tym, że chorzy na DRP z przerzutami do OUN mogą nie odnieść korzyści z chemioterapii w połączeniu z atezolizumabem; w przypadku ChPL durwalumabu chorzy tacy nie są wykluczeni z leczenia schematem zawierającym durwalumab i chemioterapię po spełnieniu warunków, że utrzymujemy kontrolę przerzutów do OUN (najczęściej za pomocą radioterapii, a rzadziej za pomocą neurochirurgii). Z praktyki klinicznej jednak wynika, że chorzy z przerzutami do OUN również mogą odnieść korzyść z chemioimmunoterapii. Dlatego słuszne jest rozszerzenie programu lekowego właśnie do grupy chorych z przerzutami do OUN, kontrolowanych leczeniem miejscowym.
W przypadku leczenia atezolizumabem istotne jest wydłużenie czasu do pojawienia się pierwszych przerzutów w OUN. Jak te dane wyglądają w grupach, które dodatkowo otrzymały profilaktyczne napromienianie mózgowia, w grupie chemioterapii czy też u pacjentów, którzy nie otrzymali profilaktycznego napromieniania mózgowia?
– W badaniu IMpower 133 częstość występowania nowych przerzutów do OUN wydaje się nie zależeć od schematu leczenia, ale od zastosowania profilaktycznego napromieniania mózgowia. Wśród chorych, którzy otrzymali profilaktyczne napromienianie mózgowia, jeden pacjent w każdym ramieniu rozwinął nowe zmiany w mózgu. Należy jednak zaznaczyć, że radioterapia OUN była zastosowana tylko u 44 chorych z obu ramion badania. Wśród pacjentów, którzy nie otrzymali profilaktycznego napromieniania mózgowia (w sumie 359 chorych), u 21,1 proc. i 22,2 proc. z poszczególnych ramion badania rozwinęły się nowe zmiany w mózgu. Istotny jest natomiast czas do wystąpienia nowych przerzutów do OUN. W tym przypadku profilaktyczne napromienianie mózgu ma już mniejsze znaczenie, a wydłużenie tego czasu zależy od zastosowanego schematu leczenia systemowego. W całej populacji chorych objętej badaniem mediana czasu do wystąpienia progresji w OUN wynosiła 20,2 miesiąca u chorych otrzymujących chemioterapię i atezolizumab, i 10,5 miesiąca u chorych otrzymujących samą chemioterapię. Redukcja ryzyka progresji w OUN wynosiła 34 proc. (HR = 64). U chorych bez profilaktycznego napromienienia mózgu czasy te wynosiły odpowiednio 16,7 miesiąca i 9,8 miesiąca, a redukcja ryzyka progresji do OUN osiągnęła 28 proc. (HR = 0,72). Te obserwacje świadczą pośrednio o skuteczności chemioimmunoterapii w obrębie OUN i dodatkowo utwierdzają nas w przekonaniu o konieczności stosowania chemioimmunoterapii u chorych na DRP z kontrolowanymi przerzutami do OUN.
Prof. Paweł Krawczyk to kierownik Pracowni Immunologii i Genetyki w Katedrze i Klinice Pneumonologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.
– Nowe możliwości terapeutyczne, które pojawią się w leczeniu chorych na postać rozległą drobnokomórkowego raka płuca, polegają ma wprowadzeniu nowego schematu leczenia. Jest on oparty na związkach platyny, etopozydzie i nowym immunoterapeutyku o nazwie durwalumab, który – podobnie jak atezolizumab – jest przeciwciałem anty-PD-L1. Działanie tej immunoterapii polega na odblokowaniu naszego układu immunologicznego w celu rozpoznania i zniszczenia komórek nowotworowych. Obie te metody leczenia – chemioterapia i immunoterapia – działają synergistycznie. Chemioterapia niszczy komórki nowotworowe. Powoduje uwolnienie antygenów nowotworowych, dzięki czemu układ immunologiczny widzi komórki nowotworowe. Wtedy jednak komórki nowotworowe bronią się przed takim rozpoznaniem właśnie na zasadzie ekspresji cząsteczek PD-L1, które łączą się z cząsteczką PD-1 na limfocycie. W konsekwencji prowadzi to do wygaszenia odpowiedzi immunologicznej. Z kolei dodatek durwalumabu czy atezolizumabu do chemioterapii czyli immunochemioterapia, sprawia, że sygnał wygaszający odpowiedź immunologiczną, czyli interakcja pomiędzy PD-1 i PD-L1, zostaje zahamowany, limfocyt wraca do aktywności w środowisku guza i jest w stanie zniszczyć komórkę nowotworową. Do tej pory mieliśmy jeden schemat chemioterapii i immunoterapii, który obejmował podawanie trzech leków (karboplatyna, etopozyd, atezolizumab). Natomiast w tym momencie mamy do dyspozycji schemat, w którym zamiast karboplatyny możemy stosować cisplatynę z etopozydem i durwalumabem.
Druga, bardzo istotna zmiana, jaka pojawia się w programie leczenia drobnokomórkowego raka płuca, to możliwość leczenia chorych z przerzutami do OUN, oczywiście przerzutami kontrolowanymi. Dotychczas chorzy byli wykluczeni z chemioimmunoterapii z udziałem chemioterapii i atezolizumabu. Teraz dzięki wprowadzonym zmianom będziemy mogli takich chorych leczyć zarówno chemioterapią w skojarzeniu z atezolizumabem, jak i z durwalumabem. Najpierw jednak rutynowo powinniśmy wykonać przynajmniej tomografię komputerową głowy, żeby przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić, czy chory nie ma przerzutów do OUN, które u chorych na drobnokomórkowego raka płuca zdarzają się bardzo często. W przypadku, kiedy takie przerzuty są i zagrażają życiu, musimy poddać chorego radioterapii, a czasami też zabiegowi operacyjnemu. W przypadku natomiast kiedy po skutecznych metodach leczenia uzyskujemy stabilizację przerzutów do OUN, możemy chorego leczyć chemioimmunoterapią. I są to dwie główne zmiany, które mają być wprowadzone od 1 marca.
Program lekowy w nowej odsłonie dopuszcza leczenie chorych na drobnokomórkowego raka płuca lekiem z grupy immunoterapeutyków – durwalumabem, który jest lekiem równoważnym pod względem skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa z atezolizumabem. Co ta zmiana oznacza dla pacjentów?
– Bezpośrednio nie możemy powiedzieć, że durwalumab i atezolizumab są lekami równoważnymi z uwagi na to, że nigdy nie było badania klinicznego, które by porównywało oba schematy leczenia. Niemniej jednak, jeśli popatrzymy na wyniki bardzo podobnie skonstruowanych badań klinicznych, mam na myśli badanie IMpower133 oceniające skuteczność atezolizumabu w połączeniu z chemioterapią oraz badanie CASPIAN, w którym była analizowana skuteczność durwalumabu stosowanego z chemioterapią, możemy powiedzieć, że efekt leczenia tymi dwoma schematami jest bardzo podobny. W przypadku schematu zawierającego atezolizumab i chemioterapię po 2 latach od rozpoczęcia leczenia przeżywa 22 proc. pacjentów, natomiast w przypadku chorych otrzymujących durwalumab i chemioterapię 2 lata od rozpoczęcia leczenia przeżywa 24,8 proc. Te wyniki, jak wspomniałem, są bardzo zbliżone, w zasadzie identyczne, podobnie jak też ryzyko wystąpienia zgonu, które w przypadku zastosowania atezolizumabu i chemioterapii wynosi 24 proc. (HR = 0,76), a w przypadku durwalumabu i chemioterapii 25 proc. (HR = 0,75). Jak popatrzymy na profil toksyczności, to w obu badaniach był on bardzo zbliżony, tak jak też częstość występowania zdarzeń niepożądanych. Oczywiście powikłania chemioterapii są znane i z uwagi na to, że oba schematy są prawie jednakowe, występują z niemal tą samą częstością. Jeśli natomiast chodzi o zdarzenia niepożądane związane z immunoterapią, do których najczęściej należą zaburzenia autoimmunologiczne, biorąc pod uwagę rodzaj i częstość ich występowania, są one bardzo podobne w obu badaniach klinicznych.
Dlaczego takie immunoterapeutyki jak pembrolizumab i niwolumab, które dotychczas były szeroko stosowane w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, nie zostały objęte refundacją także u chorych na DRP?
– Owszem, te leki nie znalazły się na liście refundacyjnej, bo nie ma badań, które udowodniłyby skuteczność chemioimmunoterapii z ich udziałem w pierwszej linii leczenia u chorych na DRP. W tym momencie, jeżeli byśmy chcieli je zastosować, to możemy to zrobić tylko w ramach RDTL po wyczerpaniu wszystkich możliwości leczenia i oczywiście tylko u pacjentów, u których nie była wcześniej stosowana immunoterapia. Tak naprawdę jest to niezmierna rzadkość, ponieważ większość chorych z rozległą postacią DRP otrzymuje jednak chemioimmunoterapię zaraz po rozpoznaniu, w związku z tym wykorzystanie tych dwóch leków jest marginalne i w zasadzie ograniczone do trzeciej linii leczenia. Można powiedzieć, że w Polsce to właściwie kazuistyka.
Zaletą schematu opartego na atezolizumabie jest możliwość wyboru sposobu dawkowania po zakończeniu fazy indukcji – co dwa, trzy lub cztery tygodnie. Dlaczego potrzebne są różne schematy dawkowania i według jakich kryteriów lekarz decyduje o zastosowaniu u pacjenta danego schematu?
– Te różnice w dawkowaniu są ważne pod kątem toksyczności leczenia i stały się bardzo istotne w trakcie epidemii COVID-19. Jeżeli mamy jakieś wątpliwości, czy chory będzie odnosił korzyść z leczenia i czy nie wystąpią toksyczności, najlepszym rozwiązaniem jest podawać lek częściej z uwagi na to, że mamy wówczas pacjenta pod stałą kontrolą. Z drugiej strony epidemia udowodniła, że w trakcie leczenia – kiedy wiemy, że nie mamy żadnej toksyczności i immunoterapia jest skuteczna – żeby nie narażać pacjenta na kontakt z wirusem, możemy stosować leki rzadziej w odpowiednich oczywiście dawkach, po to, żeby ograniczyć ryzyko rozprzestrzeniania się wirusa. Dotyczy to oczywiście fazy podtrzymującej, kiedy immunoterapeutyki są stosowane w monoterapii po zakończeniu chemioterapii.
W obu badaniach klinicznych (IMpower133 i CASPIAN) chorzy z przerzutami do OUN byli włączani do leczenia, ale w żadnym z tych badań nie wykazano statystycznie znamiennej różnicy w porównaniu ze standardową chemioterapią w tej podgrupie pacjentów. Dlaczego wobec tych wyników badań zastosowanie atezolizumabu lub durwalumabu w grupie chorych z przerzutami do OUN może być lepszym rozwiązaniem?
– Zarówno w badaniu IMpower133, jak i CASPIAN grupy chorych z przerzutami do OUN były bardzo małe. W badaniu IMpower133 grupa ta – w obu ramionach badania – liczyła 35 osób. Tu rzeczywiście nie stwierdzono korzyści ze stosowania chemioterapii i atezolizumabu w porównaniu z samą chemioterapią, ale nie odnosiło się to do wszystkich chorych – niektórzy pacjenci odpowiadali na chemioimmunoterapię. Również w przypadku badania CASPIAN grupy pacjentów były małe. W badaniu CASPIAN stwierdzono redukcję ryzyka zgonu rzędu 31 proc. (HR = 0,69), ale z uwagi na duży rozrzut wyników leczenia u chorych z przerzutami do OUN siła obliczeń statystycznych była bardzo mała. W ChPL atezolizumabu widnieje informacja o tym, że chorzy na DRP z przerzutami do OUN mogą nie odnieść korzyści z chemioterapii w połączeniu z atezolizumabem; w przypadku ChPL durwalumabu chorzy tacy nie są wykluczeni z leczenia schematem zawierającym durwalumab i chemioterapię po spełnieniu warunków, że utrzymujemy kontrolę przerzutów do OUN (najczęściej za pomocą radioterapii, a rzadziej za pomocą neurochirurgii). Z praktyki klinicznej jednak wynika, że chorzy z przerzutami do OUN również mogą odnieść korzyść z chemioimmunoterapii. Dlatego słuszne jest rozszerzenie programu lekowego właśnie do grupy chorych z przerzutami do OUN, kontrolowanych leczeniem miejscowym.
W przypadku leczenia atezolizumabem istotne jest wydłużenie czasu do pojawienia się pierwszych przerzutów w OUN. Jak te dane wyglądają w grupach, które dodatkowo otrzymały profilaktyczne napromienianie mózgowia, w grupie chemioterapii czy też u pacjentów, którzy nie otrzymali profilaktycznego napromieniania mózgowia?
– W badaniu IMpower 133 częstość występowania nowych przerzutów do OUN wydaje się nie zależeć od schematu leczenia, ale od zastosowania profilaktycznego napromieniania mózgowia. Wśród chorych, którzy otrzymali profilaktyczne napromienianie mózgowia, jeden pacjent w każdym ramieniu rozwinął nowe zmiany w mózgu. Należy jednak zaznaczyć, że radioterapia OUN była zastosowana tylko u 44 chorych z obu ramion badania. Wśród pacjentów, którzy nie otrzymali profilaktycznego napromieniania mózgowia (w sumie 359 chorych), u 21,1 proc. i 22,2 proc. z poszczególnych ramion badania rozwinęły się nowe zmiany w mózgu. Istotny jest natomiast czas do wystąpienia nowych przerzutów do OUN. W tym przypadku profilaktyczne napromienianie mózgu ma już mniejsze znaczenie, a wydłużenie tego czasu zależy od zastosowanego schematu leczenia systemowego. W całej populacji chorych objętej badaniem mediana czasu do wystąpienia progresji w OUN wynosiła 20,2 miesiąca u chorych otrzymujących chemioterapię i atezolizumab, i 10,5 miesiąca u chorych otrzymujących samą chemioterapię. Redukcja ryzyka progresji w OUN wynosiła 34 proc. (HR = 64). U chorych bez profilaktycznego napromienienia mózgu czasy te wynosiły odpowiednio 16,7 miesiąca i 9,8 miesiąca, a redukcja ryzyka progresji do OUN osiągnęła 28 proc. (HR = 0,72). Te obserwacje świadczą pośrednio o skuteczności chemioimmunoterapii w obrębie OUN i dodatkowo utwierdzają nas w przekonaniu o konieczności stosowania chemioimmunoterapii u chorych na DRP z kontrolowanymi przerzutami do OUN.
Prof. Paweł Krawczyk to kierownik Pracowni Immunologii i Genetyki w Katedrze i Klinice Pneumonologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.
