123RF
Odkrycie nowej funkcji komórek glejowych rzuca światło na choroby neurodegeneracyjne
Redaktor: Monika Stelmach
Data: 21.02.2022
| Tagi: | MyeliNANO, mielina, neuron, glej, mózg, akson, choroba Alzheimera, stwardnienie rozsiane, neurodegeneracyjny, oligodendrocyty, metaboliczny |
Badania nad stwardnieniem rozsianym, neuropatią oraz chorobą Alzheimera coraz częściej podkreślają znaczenie wsparcia metabolicznego mającego na celu ochronę aksonów w mózgu. Badając zmutowane myszy, twórcy projektu MyeliNANO odkryli kluczową rolę wyspecjalizowanych komórek gleju.
Komórki mózgowe ssaków składają się głównie z neuronów oraz komórek glejowych. Złożona sieć neuronów komunikuje się poprzez wysyłanie sygnałów wzdłuż cienkich włókien nerwowych zwanych aksonami. Szybkość, z jaką aksony przewodzą takie impulsy elektryczne, zwiększa się dzięki tłuszczowej powłoce izolacyjnej zwanej mieliną.
Badacze z projektu MyeliNANO, wspieranego przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych, chcieli lepiej zrozumieć znaczenie wyspecjalizowanych komórek glejowych wytwarzających mielinę, zwanych oligodendrocytami, w proces przetwarzania informacji z mózgu.
– Nasze eksperymenty z nowymi transgenicznymi myszami sugerują, że kluczową rolą oligodendrocytów jest nie tylko przyspieszanie przesyłania impulsów elektrycznych, ale też, co może nawet ważniejsze, metaboliczne wspieranie aksonów. Odkrycie to jest ważne dla badań nad stwardnieniem rozsianym, jak również nad zaburzeniami neuronalnymi, takimi jak choroba Alzheimera – opowiada Klaus-Armin Nave, koordynator projektu.
W ramach projektu opracowano kilka publikacji w czasopismach. Dodatkowe prace są obecnie recenzowane lub weryfikowane. Ponadto wyniki projektu omawiane są podczas najważniejszych konferencji, w tym Noblowskiego Sympozjum dotyczącego mieliny w Sztokholmie oraz konferencji Europejskiego Stowarzyszenia na rzecz Neurochemii. Nave wygłosi też w tym roku referat przewodni na konferencji w Petersburgu.
Hipomorficzne mysie modele
Zespół zmodyfikował genetycznie myszy, by ich oligodendrocyty w przodomózgowiu nie mogły wytwarzać mieliny, ale nadal wspierały aksony metabolicznie.
Udało się to osiągnąć poprzez genetyczną modyfikację wspólnych komórek macierzystych neuronów i gleju w przodomózgowiu z wykorzystaniem elementów regulacyjnych genu Emx1. Umożliwiła ona wywołanie ekspresji genu bakteryjnej rekombinazy, który dezaktywuje ważny gen odpowiedzialny za tworzenie się mieliny.
Ponieważ oligodendrocyty w rdzeniu kręgowym i móżdżku nadal wytwarzały mielinę, można było obserwować zachowania zależne od ruchu, takie jak poruszanie się w przestrzeni, aby określić wpływ braku mielinizacji w przodomózgowiu na wyższe funkcje mózgu, takie jak uczenie się i pamięć.
– Co zaskakujące, brak mieliny w przodomózgowiu nie wpłynął na zachowania myszy w oczekiwany sposób. Nawet specjalistyczne testy nie wykazały znaczącej utraty funkcji poznawczych. Sugeruje to, że zaburzenie funkcji poznawczych u ludzi powiązane z utratą mieliny prawdopodobnie nie wynika ze spowolnienia impulsów elektrycznych, ale raczej z zaburzonego metabolizmu aksonów, który blokuje przewodzenie – wyjaśnia Nave.
Aby zbadać wpływ starzenia się mózgu (w tym starzenia się mieliny) na chorobę Alzheimera, zespół przeanalizował odkładanie się depozytów amyloidu w mózgach transgenicznych myszy z tą chorobą.
Myszy 5XFAD (transgeniczna mysz 5XFAD opracowana w 2006 roku na potrzeby badań naukowych) skrzyżowano z myszami z mutacją mielinową, wykazującymi przedwczesne starzenie się mieliny istoty białej mózgu z uwagi na brak określonych białek mielinowych powodujący utratę integralności aksonów oraz zapalenie nerwów.
Wynikiem tych działań, zgodnie z hipotezą badaczy, było wcześniejsze pojawienie się objawów przypominających chorobę Alzheimera, udokumentowane z użyciem nowatorskiej histopatologii całego mózgu opartej na mikroskopii oświetlenia płaszczyznowego.
– Amyloidoza, znak rozpoznawczy choroby Alzheimera, wydawała się mieć związek z faktem, że starzejące się oligodendrocyty nie są w stanie utrzymać poziomu mieliny i integralności neuronalnej. Starzejąca się mielina również zdaje się utrudniać usuwanie nowo powstałych płytek amyloidowych przez komórki mikrogleju – podsumowuje Nave.
Dodatkowe eksperymenty z hipomielinowymi myszami podważyły teorię zakładającą, że degeneracja aksonów w zmianach związanych ze stwardnieniem rozsianym wynika jedynie z utraty mieliny. Analizując mysie modele stwardnienia rozsianego, zespół odkrył, że uszkodzenie aksonów było znacznie powszechniejsze w przypadku włókien nerwowych z mieliną niż w przypadku włókien bez mieliny.
– Sugeruje to, iż kluczowy jest fakt, że uszkodzone oligodendrocyty nie wspierają aksonów z mieliną, przypuszczalnie dlatego, że nanokanały, poprzez które oligodendrocyty przekazują aksonom niezbędne składniki odżywcze, są zniszczone – dodaje Nave.
Wykorzystując techniki mikroskopii elektronowej oraz modelowanie 3D, zespół projektu zrekonstruował taki system nanokanałów na potrzeby wizualizacji.
– Nasza praca zmienia sposób, w jaki myślimy o mielinujących komórkach gleju oraz chorobach związanych z mieliną. Rzadko odkrywa się nową funkcję komórkową istotną dla chorób, na które zapadają ludzie – podsumowuje Klaus-Armin Nave.
Badacze z projektu MyeliNANO, wspieranego przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych, chcieli lepiej zrozumieć znaczenie wyspecjalizowanych komórek glejowych wytwarzających mielinę, zwanych oligodendrocytami, w proces przetwarzania informacji z mózgu.
– Nasze eksperymenty z nowymi transgenicznymi myszami sugerują, że kluczową rolą oligodendrocytów jest nie tylko przyspieszanie przesyłania impulsów elektrycznych, ale też, co może nawet ważniejsze, metaboliczne wspieranie aksonów. Odkrycie to jest ważne dla badań nad stwardnieniem rozsianym, jak również nad zaburzeniami neuronalnymi, takimi jak choroba Alzheimera – opowiada Klaus-Armin Nave, koordynator projektu.
W ramach projektu opracowano kilka publikacji w czasopismach. Dodatkowe prace są obecnie recenzowane lub weryfikowane. Ponadto wyniki projektu omawiane są podczas najważniejszych konferencji, w tym Noblowskiego Sympozjum dotyczącego mieliny w Sztokholmie oraz konferencji Europejskiego Stowarzyszenia na rzecz Neurochemii. Nave wygłosi też w tym roku referat przewodni na konferencji w Petersburgu.
Hipomorficzne mysie modele
Zespół zmodyfikował genetycznie myszy, by ich oligodendrocyty w przodomózgowiu nie mogły wytwarzać mieliny, ale nadal wspierały aksony metabolicznie.
Udało się to osiągnąć poprzez genetyczną modyfikację wspólnych komórek macierzystych neuronów i gleju w przodomózgowiu z wykorzystaniem elementów regulacyjnych genu Emx1. Umożliwiła ona wywołanie ekspresji genu bakteryjnej rekombinazy, który dezaktywuje ważny gen odpowiedzialny za tworzenie się mieliny.
Ponieważ oligodendrocyty w rdzeniu kręgowym i móżdżku nadal wytwarzały mielinę, można było obserwować zachowania zależne od ruchu, takie jak poruszanie się w przestrzeni, aby określić wpływ braku mielinizacji w przodomózgowiu na wyższe funkcje mózgu, takie jak uczenie się i pamięć.
– Co zaskakujące, brak mieliny w przodomózgowiu nie wpłynął na zachowania myszy w oczekiwany sposób. Nawet specjalistyczne testy nie wykazały znaczącej utraty funkcji poznawczych. Sugeruje to, że zaburzenie funkcji poznawczych u ludzi powiązane z utratą mieliny prawdopodobnie nie wynika ze spowolnienia impulsów elektrycznych, ale raczej z zaburzonego metabolizmu aksonów, który blokuje przewodzenie – wyjaśnia Nave.
Aby zbadać wpływ starzenia się mózgu (w tym starzenia się mieliny) na chorobę Alzheimera, zespół przeanalizował odkładanie się depozytów amyloidu w mózgach transgenicznych myszy z tą chorobą.
Myszy 5XFAD (transgeniczna mysz 5XFAD opracowana w 2006 roku na potrzeby badań naukowych) skrzyżowano z myszami z mutacją mielinową, wykazującymi przedwczesne starzenie się mieliny istoty białej mózgu z uwagi na brak określonych białek mielinowych powodujący utratę integralności aksonów oraz zapalenie nerwów.
Wynikiem tych działań, zgodnie z hipotezą badaczy, było wcześniejsze pojawienie się objawów przypominających chorobę Alzheimera, udokumentowane z użyciem nowatorskiej histopatologii całego mózgu opartej na mikroskopii oświetlenia płaszczyznowego.
– Amyloidoza, znak rozpoznawczy choroby Alzheimera, wydawała się mieć związek z faktem, że starzejące się oligodendrocyty nie są w stanie utrzymać poziomu mieliny i integralności neuronalnej. Starzejąca się mielina również zdaje się utrudniać usuwanie nowo powstałych płytek amyloidowych przez komórki mikrogleju – podsumowuje Nave.
Dodatkowe eksperymenty z hipomielinowymi myszami podważyły teorię zakładającą, że degeneracja aksonów w zmianach związanych ze stwardnieniem rozsianym wynika jedynie z utraty mieliny. Analizując mysie modele stwardnienia rozsianego, zespół odkrył, że uszkodzenie aksonów było znacznie powszechniejsze w przypadku włókien nerwowych z mieliną niż w przypadku włókien bez mieliny.
– Sugeruje to, iż kluczowy jest fakt, że uszkodzone oligodendrocyty nie wspierają aksonów z mieliną, przypuszczalnie dlatego, że nanokanały, poprzez które oligodendrocyty przekazują aksonom niezbędne składniki odżywcze, są zniszczone – dodaje Nave.
Wykorzystując techniki mikroskopii elektronowej oraz modelowanie 3D, zespół projektu zrekonstruował taki system nanokanałów na potrzeby wizualizacji.
– Nasza praca zmienia sposób, w jaki myślimy o mielinujących komórkach gleju oraz chorobach związanych z mieliną. Rzadko odkrywa się nową funkcję komórkową istotną dla chorób, na które zapadają ludzie – podsumowuje Klaus-Armin Nave.
