123RF
Polacy znaleźli związek, który może łagodzić objawy uzależnienia od morfiny
Redaktor: Monika Stelmach
Data: 13.07.2022
Źródło: Katarzyna Czechowicz/PAP, Molecules: „Linagliptin, a Selective Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, Reduces Physical and Behavioral Effects of Morphine Withdrawal”
Działy:
Aktualności w Neurologia
Aktualności
Polscy naukowcy odkryli związek, który może być skutecznym lekiem w łagodzeniu fizycznych objawów uzależnienia od morfiny oraz w ograniczaniu zaburzeń emocjonalnych występujących podczas epizodów odstawienia.
Chociaż potrzeba jeszcze wielu badań, zanim ostatecznie zostanie podjęta decyzja o użyciu tej substancji u pacjentów uzależnionych, to niewątpliwie odkrycie to daje promyk nadziei osobom zmagającym się z chorobą uzależnieniową. Jak dotąd bowiem leki znoszące objawy odstawienne są bardzo nieliczne, a skuteczność farmakoterapii uzależnień szacuje się zaledwie na ok. 30 proc. Stąd potrzeba poszukiwania nowych rozwiązań.
Na łamach czasopisma „Molecules” zespół kierowany przez dr hab. n. farm. Joannę Listos z Katedry Farmakologii z Farmakodynamiką Uniwersytetu Medycznego w Lublinie opublikował wyniki badań, w których wykazano, że podawanie związku o nazwie linagliptyna myszom z rozwiniętym modelem uzależnienia morfinowego znacząco zmniejszyło ostrość objawów odstawiennych oraz zredukowało towarzyszące zespołowi odstawiennemu zaburzenia emocjonalne.
Linagliptyna to lek, który jest zarejestrowany w Polsce (choć nierefundowany) do leczenia cukrzycy typu 2. Należy do grupy leków przeciwcukrzycowych nowej generacji, które zwiększają aktywność peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1). Peptyd GLP-1 jest wydzielany w jelicie cienkim w trakcie spożywania pokarmu i wpływa na aktywność trzustki: zwiększa w niej wydzielanie insuliny, a zmniejsza glukagonu. Dzięki temu odgrywa istotną rolę w regulacji gospodarki węglowodanowej, a szczególnie przyczynia się do obniżenia poziomu glikemii poposiłkowej.
Eksperymentalnie udowodniono, że receptory GLP-1 występują nie tylko w trzustce, lecz także w sercu, nerkach oraz w mózgu, a szczególnie w jednym z regionów mózgu zwanym jądrem pasma samotnego.
– Do jądra pasma samotnego docierają sygnały pochodzące z przewodu pokarmowego oraz układu krwionośnego, niosące informację o zawartości glukozy, insuliny, greliny i innych peptydów we krwi. Sygnały te są następnie przekazywane do pozostałych struktur mózgu, które również zawierają receptory dla GLP-1, m.in. do jąder podwzgórza uczestniczących w regulacji pobierania pokarmu – wyjaśnia dr hab. Joanna Listos.
Jak tłumaczy badaczka, sygnały, o których mowa, docierają także do struktur układu mezolimbicznego, stanowiącego trzon układu nagrody. Odpowiada on za regulację zachowań i reakcji, takich jak motywacja, poczucie przyjemności, uczucie dyskomfortu itp.
– Pobudzenie struktur układu mezolimbicznego warunkuje satysfakcję oraz zwiększa uczucie sytości i przyjemności po spożytym posiłku. Skutkuje też zmniejszeniem łaknienia. Oznacza to więc, że peptyd GLP-1 w mózgu odgrywa ważną rolę w regulacji pobierania pokarmu oraz w jego działaniu nagradzającym. Wiedza ta już przyczyniła się do zarejestrowania w 2022 r. analogu peptydu GLP-1 – semaglutydu – jako nowego leku stosowanego w terapii otyłości – mówi dr hab. Joanna Listos.
Biorąc pod uwagę obecność receptorów dla peptydu GLP-1 w układzie mezolimbicznym mózgu oraz strukturach ściśle z nim powiązanych (hipokampie, ciele migdałowatym czy opuszce węchowej, które uczestniczą w regulacji zachowań popędowych, motywacyjnych oraz emocjonalnych), powstaje zatem pytanie, czy peptyd GLP-1 oprócz tego, że zmniejsza apetyt, może być także istotnym czynnikiem zmniejszającym „łaknienie” na substancje uzależniające.
– Analiza wyników badań innych autorów potwierdziła tę hipotezę. W badaniach przedklinicznych na zwierzętach wykazano, że podanie analogu peptydu GLP-1, eksenatydu, redukowało uczucie przyjemności po zażyciu amfetaminy, kokainy, nikotyny, a także etanolu. Wyniki eksperymentów dotyczących uzależnienia od substancji opioidowych, w tym morfiny, były jednak niejednoznaczne – podkreśla autorka omawianej pracy.
Właśnie dlatego naukowcy z Lublina postanowili sprawdzić, czy zwiększenie aktywności peptydu GLP-1 ma wpływ na uzależnienie od morfiny.
Swoje badania prowadzili na myszach. Aby zwiększyć aktywność GLP-1, zwierzętom podawano linagliptynę, która hamowała rozkładający go enzym DPP-4.
Myszy podzielone były na dwie grupy. Pierwszej, przez 8 dni podawano morfinę, a w kolejnym dniu oprócz morfiny również nalokson, czyli substancję, która blokuje receptory dla morfiny i wywołuje zespół odstawienny. Wówczas u myszy obserwowano charakterystyczne dla zespołu odstawiennego wyskoki.
Druga grupa przez 8 pierwszych dni oprócz morfiny otrzymywała linagliptynę. W ostatnim dniu eksperymentu, tak jak w poprzedniej grupie, zwierzętom podano morfinę oraz nalokson.
Okazało się, że u gryzoni otrzymujących morfinę i poddanych działaniu linagliptyny liczba wyskoków była znacząco mniejsza. – Badanie to jednoznacznie pokazało, że linagliptyna zmniejsza ostrość morfinowych objawów odstawiennych – zaznacza dr hab. Joanna Listos.
Uzyskany wynik zachęcił naukowców do przeprowadzenia kolejnych eksperymentów. Ponieważ wiedzieli, że u ludzi podczas opioidowego zespołu odstawiennego oprócz objawów somatycznych, takich jak dolegliwości bólowe czy biegunka, pojawiają się również objawy psychiczne, m.in. zaburzenia lękowe i depresyjne, przeprowadzili kolejne doświadczenia. Sprawdzali, czy linagliptyna ma zdolność hamowania także psychicznych zaburzeń wywołanych odstawieniem morfiny.
W tym celu przez 8 dni podawali myszom morfinę, a następnie po krótkotrwałym (60-godzinnym) i długotrwałym (14-dniowym) odstawieniu tej substancji obserwowali ich zachowanie.
Co ważne, linagliptynę podawali w dwóch schematach: łącznie z morfiną, a więc podczas rozwijania uzależnienia, oraz dopiero po odstawieniu morfiny. – W ten sposób chcieliśmy zbadać aktywność linagliptyny w dwóch aspektach: w zapobieganiu oraz w leczeniu objawów odstawiennych – mówi autorka pracy.
Pod koniec eksperymentu za pomocą testów oceniano zachowania depresyjne gryzoni.
Okazało się, że krótkotrwałe odstawienie morfiny nasilało zachowanie lękowe u zwierząt, ale linagliptyna, podawana równocześnie z morfiną oraz podczas odstawiania tej ostatniej, niwelowała te stany.
Ponadto, zarówno krótkotrwałe, jak i długotrwałe odstawienie morfiny nasilało zachowania depresyjne u myszy, a działanie to było znoszone przez linagliptynę, jednak wyłącznie w przypadku, gdy podawano ją podczas okresu odstawienia.
Na podstawie przeprowadzonych eksperymentów badacze wnioskują, że zwiększenie aktywności peptydu GLP-1 może mieć korzystny wpływ na aktywność mózgu, którego funkcjonowanie zostało zmienione wskutek długotrwałej ekspozycji na substancje opioidowe. – Zwiększenie aktywności peptydu GLP-1 może przyczynić się zarówno do osłabienia fizycznych objawów uzależnienia, jak i do osłabienia efektów behawioralnych wynikających z odstawienia opioidów, np. zachowań depresyjnych i lękowych – podsumowują.
Na łamach czasopisma „Molecules” zespół kierowany przez dr hab. n. farm. Joannę Listos z Katedry Farmakologii z Farmakodynamiką Uniwersytetu Medycznego w Lublinie opublikował wyniki badań, w których wykazano, że podawanie związku o nazwie linagliptyna myszom z rozwiniętym modelem uzależnienia morfinowego znacząco zmniejszyło ostrość objawów odstawiennych oraz zredukowało towarzyszące zespołowi odstawiennemu zaburzenia emocjonalne.
Linagliptyna to lek, który jest zarejestrowany w Polsce (choć nierefundowany) do leczenia cukrzycy typu 2. Należy do grupy leków przeciwcukrzycowych nowej generacji, które zwiększają aktywność peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1). Peptyd GLP-1 jest wydzielany w jelicie cienkim w trakcie spożywania pokarmu i wpływa na aktywność trzustki: zwiększa w niej wydzielanie insuliny, a zmniejsza glukagonu. Dzięki temu odgrywa istotną rolę w regulacji gospodarki węglowodanowej, a szczególnie przyczynia się do obniżenia poziomu glikemii poposiłkowej.
Eksperymentalnie udowodniono, że receptory GLP-1 występują nie tylko w trzustce, lecz także w sercu, nerkach oraz w mózgu, a szczególnie w jednym z regionów mózgu zwanym jądrem pasma samotnego.
– Do jądra pasma samotnego docierają sygnały pochodzące z przewodu pokarmowego oraz układu krwionośnego, niosące informację o zawartości glukozy, insuliny, greliny i innych peptydów we krwi. Sygnały te są następnie przekazywane do pozostałych struktur mózgu, które również zawierają receptory dla GLP-1, m.in. do jąder podwzgórza uczestniczących w regulacji pobierania pokarmu – wyjaśnia dr hab. Joanna Listos.
Jak tłumaczy badaczka, sygnały, o których mowa, docierają także do struktur układu mezolimbicznego, stanowiącego trzon układu nagrody. Odpowiada on za regulację zachowań i reakcji, takich jak motywacja, poczucie przyjemności, uczucie dyskomfortu itp.
– Pobudzenie struktur układu mezolimbicznego warunkuje satysfakcję oraz zwiększa uczucie sytości i przyjemności po spożytym posiłku. Skutkuje też zmniejszeniem łaknienia. Oznacza to więc, że peptyd GLP-1 w mózgu odgrywa ważną rolę w regulacji pobierania pokarmu oraz w jego działaniu nagradzającym. Wiedza ta już przyczyniła się do zarejestrowania w 2022 r. analogu peptydu GLP-1 – semaglutydu – jako nowego leku stosowanego w terapii otyłości – mówi dr hab. Joanna Listos.
Biorąc pod uwagę obecność receptorów dla peptydu GLP-1 w układzie mezolimbicznym mózgu oraz strukturach ściśle z nim powiązanych (hipokampie, ciele migdałowatym czy opuszce węchowej, które uczestniczą w regulacji zachowań popędowych, motywacyjnych oraz emocjonalnych), powstaje zatem pytanie, czy peptyd GLP-1 oprócz tego, że zmniejsza apetyt, może być także istotnym czynnikiem zmniejszającym „łaknienie” na substancje uzależniające.
– Analiza wyników badań innych autorów potwierdziła tę hipotezę. W badaniach przedklinicznych na zwierzętach wykazano, że podanie analogu peptydu GLP-1, eksenatydu, redukowało uczucie przyjemności po zażyciu amfetaminy, kokainy, nikotyny, a także etanolu. Wyniki eksperymentów dotyczących uzależnienia od substancji opioidowych, w tym morfiny, były jednak niejednoznaczne – podkreśla autorka omawianej pracy.
Właśnie dlatego naukowcy z Lublina postanowili sprawdzić, czy zwiększenie aktywności peptydu GLP-1 ma wpływ na uzależnienie od morfiny.
Swoje badania prowadzili na myszach. Aby zwiększyć aktywność GLP-1, zwierzętom podawano linagliptynę, która hamowała rozkładający go enzym DPP-4.
Myszy podzielone były na dwie grupy. Pierwszej, przez 8 dni podawano morfinę, a w kolejnym dniu oprócz morfiny również nalokson, czyli substancję, która blokuje receptory dla morfiny i wywołuje zespół odstawienny. Wówczas u myszy obserwowano charakterystyczne dla zespołu odstawiennego wyskoki.
Druga grupa przez 8 pierwszych dni oprócz morfiny otrzymywała linagliptynę. W ostatnim dniu eksperymentu, tak jak w poprzedniej grupie, zwierzętom podano morfinę oraz nalokson.
Okazało się, że u gryzoni otrzymujących morfinę i poddanych działaniu linagliptyny liczba wyskoków była znacząco mniejsza. – Badanie to jednoznacznie pokazało, że linagliptyna zmniejsza ostrość morfinowych objawów odstawiennych – zaznacza dr hab. Joanna Listos.
Uzyskany wynik zachęcił naukowców do przeprowadzenia kolejnych eksperymentów. Ponieważ wiedzieli, że u ludzi podczas opioidowego zespołu odstawiennego oprócz objawów somatycznych, takich jak dolegliwości bólowe czy biegunka, pojawiają się również objawy psychiczne, m.in. zaburzenia lękowe i depresyjne, przeprowadzili kolejne doświadczenia. Sprawdzali, czy linagliptyna ma zdolność hamowania także psychicznych zaburzeń wywołanych odstawieniem morfiny.
W tym celu przez 8 dni podawali myszom morfinę, a następnie po krótkotrwałym (60-godzinnym) i długotrwałym (14-dniowym) odstawieniu tej substancji obserwowali ich zachowanie.
Co ważne, linagliptynę podawali w dwóch schematach: łącznie z morfiną, a więc podczas rozwijania uzależnienia, oraz dopiero po odstawieniu morfiny. – W ten sposób chcieliśmy zbadać aktywność linagliptyny w dwóch aspektach: w zapobieganiu oraz w leczeniu objawów odstawiennych – mówi autorka pracy.
Pod koniec eksperymentu za pomocą testów oceniano zachowania depresyjne gryzoni.
Okazało się, że krótkotrwałe odstawienie morfiny nasilało zachowanie lękowe u zwierząt, ale linagliptyna, podawana równocześnie z morfiną oraz podczas odstawiania tej ostatniej, niwelowała te stany.
Ponadto, zarówno krótkotrwałe, jak i długotrwałe odstawienie morfiny nasilało zachowania depresyjne u myszy, a działanie to było znoszone przez linagliptynę, jednak wyłącznie w przypadku, gdy podawano ją podczas okresu odstawienia.
Na podstawie przeprowadzonych eksperymentów badacze wnioskują, że zwiększenie aktywności peptydu GLP-1 może mieć korzystny wpływ na aktywność mózgu, którego funkcjonowanie zostało zmienione wskutek długotrwałej ekspozycji na substancje opioidowe. – Zwiększenie aktywności peptydu GLP-1 może przyczynić się zarówno do osłabienia fizycznych objawów uzależnienia, jak i do osłabienia efektów behawioralnych wynikających z odstawienia opioidów, np. zachowań depresyjnych i lękowych – podsumowują.
