Terapie radioligandowe PSMA we wcześniejszych liniach leczenia raka prostaty

Ostatnie doniesienia przesunęły zastosowanie Lu-PSMA z leczenia po docetakselem na leczenie po ARPI. Obiecujące wyniki z badań wskazują na korzyści płynące z leczenia skojarzonego z ARPI lub stosowania Lu-PSMA przed docetakselem w leczeniu pierwszej linii. Wyniki tych badań mogą przyczynić się do zmiany standardów leczenia w kierunku wcześniejszego włączenia nowoczesnych terapii celowanych.

Terapia radioligandowa z wykorzystaniem [177Lu]Lu-PSMA (Lu-PSMA) znacząco poprawiła przeżycia i jakość życia pacjentów z metastatycznym, opornym na kastrację rakiem prostaty (mCRPC), u których doszło do progresji choroby po leczeniu docetakselem lub inhibitorami szlaku receptora androgenowego drugiej generacji (ARPIs). Wyniki badania VISION wykazały, że Lu-PSMA jest skuteczną opcją terapeutyczną w tej grupie chorych. W badaniu porównano Lu-PSMA z kabazytakselem, wykazując podobny czas przeżycia, ale wyższą odpowiedź na leczenie oraz mniejszy odsetek działań niepożądanych, co skutkowało poprawą jakości życia pacjentów.

Po zaprezentowaniu wyników badania VISION, terapia Lu-PSMA została zarejestrowana przez FDA w 2022 roku. Co istotne, Lu-PSMA nie zastępuje dotychczasowych terapii, lecz stanowi dodatkową opcję terapeutyczną dla tej grupy chorych.

Doświadczenia kliniczne pokazują, że kabazytaksel nadal pozostaje częstą opcją terapeutyczną po zastosowaniu Lu-PSMA, biorąc pod uwagę preferencje pacjentów związane z poprawą jakości życia, jaką zapewnia ta terapia. Mężczyźni, którzy przeszli leczenie Lu-PSMA, często otrzymują docetaksel jako ostatnią linię leczenia, co daje im dodatkową korzyść w postaci przerwy od chemioterapii.

Rozwój stosowania terapii we wcześniejszych liniach leczenia

Wyniki badań wskazują na korzyści płynące z intensyfikacji terapii we wcześniejszych etapach leczenia w celu poprawy przeżywalności pacjentów z rakiem prostaty. Dlatego prowadzone są badania kliniczne oceniające bezpieczeństwo, skuteczność i optymalny moment włączenia Lu-PSMA do wcześniejszych schematów terapeutycznych.

W ramach jednoośrodkowego badania fazy I/II LuTectomy oceniano bezpieczeństwo oraz możliwości zastosowania Lu-PSMA u 20 pacjentów z wcześniej nieleczonym, lokalnie zaawansowanym rakiem prostaty wysokiego ryzyka, wykazującym dużą ekspresję PSMA. Celem badania było określenie, czy terapia Lu-PSMA może być stosowana bezpiecznie u pacjentów na wczesnym etapie choroby, zanim dojdzie do rozsiewu nowotworu. Rekrutacja do badania trwała od maja 2020 roku do kwietnia 2022 roku, obejmując mężczyzn z rakiem prostaty wysokiego ryzyka, spełniających jedno z poniższych kryteriów: PSA >20 ng/ml, wysoki stopień złośliwości nowotworu (ISUP GG 3–5) oraz zaawansowanie kliniczne ≥cT2c. U wszystkich pacjentów wykazano wysoki wychwyt [68Ga]Ga-PSMA-11 w badaniu PET/CT, co potwierdziło obecność PSMA na powierzchni komórek nowotworowych, czyniąc ich odpowiednimi kandydatami do terapii celowanej.

Pacjenci otrzymali dwa cykle terapii Lu-PSMA, a następnie po 6 tygodniach przeszli prostatektomię. Pierwszorzędowym punktem końcowym było określenie dawki promieniowania pochłoniętej przez guz. W przeciwieństwie do radioterapii zewnętrznej dawki promieniowania pochłonięte przez guz były bardzo zmienne, ze średnią wynoszącą 40,3 Gy. Wskaźniki zmienności mogą wynikać z różnic w unaczynieniu guza, heterogenności ekspresji PSMA oraz zmian w mikrośrodowisku guza. Badanie to podkreśla znaczenie personalizacji terapii oraz potrzebę lepszego zrozumienia czynników wpływających na wychwyt i dystrybucję radiofarmaceutyków w tkankach nowotworowych.

Terapia Lu-PSMA była bardzo dobrze tolerowana, a najczęściej raportowane działania niepożądane obejmowały zmęczenie, nudności, suchość jamy ustnej oraz trombocytopenię, wszystkie w stopniu 1. Nie odnotowano toksyczności stopnia 3 i wyższej. Procedury chirurgiczne (radykalna prostatektomia) nie były bardziej skomplikowane, niż przewidywano, mimo zastosowania terapii Lu-PSMA przedoperacyjnie.

Badanie ENZA-p, fazy 2, oceniało skuteczność i bezpieczeństwo skojarzenia enzalutamidu z Lu-PSMA w porównaniu z samym enzalutamidem jako leczeniem pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem prostaty. Czas wolny od progresji PSA (PFS) wydłużył się do 7,8 miesiąca w grupie otrzymującej kombinację Lu-PSMA, w porównaniu z 13 miesięcy w grupie z samym enzalutamidem (HR 0,45). Zmniejszenie PSA o ponad 90 proc. wartości wyjściowej wystąpiło u 78 proc. pacjentów w grupie z kombinacją, w porównaniu z 37 proc. w grupie z samym enzalutamidem. Mimo wyższej skuteczności kombinacji nie wiązała się ona z wyższą częstością poważnych działań niepożądanych (stopnia 3–5).

Badanie PSMAfore (faza 3) dotyczyło stosowania Lu-PSMA przed docetakselem i porównało je z terapią ARPI. Lu-PSMA wydłużyło PFS (mediana 11,6 miesiąca vs 5,6 miesiąca; HR 0,49), poprawiło jakość życia pacjentów i wiązało się z mniejszą liczbą działań niepożądanych w stopniu 3–5. Nie stwierdzono różnicy w przeżywalności całkowitej.

Z kolei badanie UpFrontPSMA (faza 2) porównało zastosowanie Lu-PSMA, a następnie docetakselu, z samym docetakselem u mężczyzn z nowo rozpoznanym, przerzutowym hormonowrażliwym rakiem prostaty. Po 48 tygodniach, w grupie leczonej Lu-PSMA, 41 proc. pacjentów miało PSA poniżej wykrywalnego poziomu, w porównaniu z 16 proc. w grupie stosującej tylko docetaksel (iloraz szans 3,9), bez wzrostu liczby działań niepożądanych w stopniu 3–4.

Ostatnie doniesienia przesunęły zastosowanie Lu-PSMA z leczenia po docetakselem na leczenie po ARPI. Obiecujące wyniki z badań fazy 2 wskazują na korzyści płynące z leczenia skojarzonego z ARPI lub stosowania Lu-PSMA przed docetakselem w leczeniu pierwszej linii. Wyniki tych badań mogą przyczynić się do zmiany standardów leczenia w kierunku wcześniejszego włączenia nowoczesnych terapii celowanych.

 
Referencje:

Hofman MS, Emmett L, Sandhu S, et al. Overall survival with [177Lu]Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer (TheraP): secondary outcomes of a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(1):99-107.
Eapen RS, Buteau JP, Jackson P, et al. Administering [177Lu]Lu-PSMA-617 prior to radical prostatectomy in men with high-risk localised prostate cancer (LuTectomy): a single-centre, single-arm, phase 1/2 study. Eur Urol. 2024;85(3):217-226.  
Emmett L, Subramaniam S, Crumbaker M, et al. [177Lu]Lu-PSMA-617 plus enzalutamide in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (ENZA-p): an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(5):563-571. 
Azad AA, Bressel M, Tan H, et al; UpFrontPSMA Study Team. Sequential [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 and docetaxel versus docetaxel in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (UpFrontPSMA): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 study. Lancet Oncol. 2024;25(10):1267-1276.

Przeczytaj także: „Rak prostaty – nowe terapie”.