123RF
B-VEC – terapia genowa na pęcherzowe oddzielanie się naskórka
Redaktor: Iwona Konarska
Data: 21.02.2023
Źródło: Guide SV, Gonzalez ME, I Bağcı S, Agostini B, Chen H, Feeney G, Steimer M, Kapadia B, Sridhar K et al. Trial of Beremagene Geperpavec (B-VEC) for Dystrophic Epidermolysis Bullosa N Engl J Med. 2022 Dec 15;387(24):2211-2219. doi: 10.1056/NEJMoa2206663
Osoby z nieuleczalną dystroficzną postacią pęcherzowego oddzielania się naskórka (DEB) mogą wkrótce uzyskać dostęp do eksperymentalnej terapii genowej w postaci żelu do stosowania miejscowego. Środek ten jest obecnie analizowany przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA).
W badaniu fazy 3. pacjentów z DEB stwierdzono – jak piszą autorzy badania klinicznego, opublikowanego w „The New England Journal of Medicine” – że wielokrotne miejscowe stosowanie B-VEC (beremagene geperpavec), terapii genowej opartej na HSV-1, skutkowało większym prawdopodobieństwem całkowitego wyleczenia ran niż miejscowe stosowanie placebo do 6 miesięcy. Dłuższe i szersze próby są uzasadnione w celu określenia trwałości efektu i ryzyka związanego z terapią.
– Wyniki dowodzą, że B-VEC, pierwsza miejscowa terapia genowa in vivo, która osiągnęła późny etap rozwoju, może wyleczyć DEB. W przeszłości DEB był rzadką chorobą, którą widziała tylko garstka dermatologów, ale nie mogła wiele zrobić, aby ją wyleczyć. Dzięki terapii genowej znacznie więcej dermatologów, którzy mogą nie znać dobrze DEB, będzie mogło leczyć tych pacjentów w swoich gabinetach. Oczekuje się, że pielęgniarki będą mogły podawać pacjentom leczenie w domu – powiedział Medscape Medical News szef zespołu prof. dr M. Peter Marinkovich, dermatolog ze Stanford University School of Medicine, Redwood City w Kalifornii.
Rzadka, zagrażająca życiu genetyczna choroba pęcherzowa DEB, która dotyka od 1 do 3 osób na milion w Stanach Zjednoczonych i podobną liczbę w Europie, jest spowodowana mutacjami w genie COL7A1, który koduje łańcuch alfa-1 białka kolagenu typu VII (C7). C7 tworzy kotwiczące włókienka, które przyczepiają naskórek do leżącej pod nim tkanki łącznej skóry. Mutacje COL71A, które prowadzą do wadliwego, zmniejszonego lub nieobecnego C7, mogą sprawić, że skóra będzie tak delikatna, że rozdziera się przy najlżejszym dotyku. Doprowadziło to do tego, że pacjentów nazywano dziećmi motyli.
Tkanki nabłonkowe tworzą pęcherze i blizny, powodując zwężenia przełyku i dróg moczowo-płciowych, zrosty palców, niedożywienie, niedokrwistość, infekcje oraz uciążliwy świąd i ból. Zachorowalność i śmiertelność są wysokie.
Główną przyczyną śmierci dorosłych są rany przewlekłe prowadzące do agresywnych raków płaskonabłonkowych. Pierwsza terapia DEB, w ramach przeglądu FDA B-VEC, przywraca białko C7 za pomocą zmodyfikowanego wektora wirusa opryszczki pospolitej typu 1 (HSV-1) z defektem replikacji w celu dostarczenia genu COL7A1 bezpośrednio do komórek skóry w celu przywrócenia funkcjonalnych włókienek białka C7, które stabilizują strukturę skóry.
Na podstawie informacji produkcyjnych przekazanych do FDA w grudniu 2022 r. agencja przedłużyła termin wydania decyzji o zatwierdzeniu do 19 maja 2023 r. – wynika z oświadczenia firmy Krystal Biotech, twórcy B-VEC i firmy sponsorującej badania NEJM.
– Dzięki możliwości leczenia pacjentów za pomocą miejscowej terapii genowej dermatologia wkracza w nowe możliwości leczenia – powiedział prof. Marinkovich. Dodał, że naukowcy byli zaskoczeni, że terapia genowa in vivo, którą można zastosować miejscowo, działa tak dobrze. Zwykle taka terapia była ograniczona występowaniem reakcji immunologicznych przeciwko zastosowanym wektorom wirusowym. Ponieważ jednak wirus opryszczki pospolitej ewoluował tak, aby uniknąć układu odpornościowego, zespół Marinkovicha mógł używać wektora wirusowego co tydzień przez sześć miesięcy bez reakcji zapalnych. – Niezdolność układu odpornościowego do zwalczania lub pozbycia się wirusa opryszczki pospolitej czyni go trudnym do wyleczenia schorzeniem, ale jako wektor terapii genowej zapewnia ogromną przewagę – zauważył szef zespołu.
Zespół badawczy prof. Marinkovicha przeprowadził podwójnie ślepą, randomizowaną, kontrolowaną próbę GEM-3 B-VEC w trzech ośrodkach w Stanach Zjednoczonych. 31 uczestników badania było w wieku od roku do 44 lat (mediana wieku 16 lat) i miało genetycznie potwierdzone DEB (30 z postacią recesywną i jedna z formą dominującą).
Dla każdego uczestnika wybrano parę ran, które były dopasowane pod względem wielkości, regionu i wyglądu. Rany w każdej parze zostały losowo przydzielone do cotygodniowych aplikacji żelu B-VEC lub placebo przez 26 tygodni. Jak stwierdzono, całkowite wygojenie po 6 miesiącach wystąpiło w 67 proc. ran leczonych B-VEC (w tym rana u pacjenta z dominującym DEB) w porównaniu z 22 proc. tych, którzy otrzymywali placebo (95 proc. CI). Całkowite wygojenie po 3 miesiącach nastąpiło w 71 proc. ran leczonych B-VEC w porównaniu z 20 proc. ran, które otrzymały placebo (95 proc. CI). Średnia zmiana nasilenia bólu od wartości początkowej do tygodnia 22. podczas zmiany opatrunku u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, określona na podstawie wizualnej skali analogowej, wyniosła –0,88 dla B-VEC w porównaniu z –0,71 dla placebo (skorygowana średnia różnica metodą najmniejszych kwadratów, –0,61, 95 proc. CI, –1,10 do –0,13); podobne średnie zmiany obserwowano w tygodniach 24. i 26.
U 58 proc. pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane; większość była łagodna lub umiarkowana. Najczęściej występowały świąd, dreszcze i rak kolczystokomórkowy (SCC), które zgłaszano u trzech pacjentów (przypadki raka kolczystokomórkowego występowały w miejscach rany, które nie były narażone na działanie B-VEC ani placebo).
Poważne zdarzenia niepożądane, niezwiązane z leczeniem, wystąpiły u trzech pacjentów: biegunka, niedokrwistość, zapalenie tkanki łącznej oraz dodatni wynik posiewu krwi związany z cewnikiem do hemodializy.
Opracowanie: Marek Meissner
– Wyniki dowodzą, że B-VEC, pierwsza miejscowa terapia genowa in vivo, która osiągnęła późny etap rozwoju, może wyleczyć DEB. W przeszłości DEB był rzadką chorobą, którą widziała tylko garstka dermatologów, ale nie mogła wiele zrobić, aby ją wyleczyć. Dzięki terapii genowej znacznie więcej dermatologów, którzy mogą nie znać dobrze DEB, będzie mogło leczyć tych pacjentów w swoich gabinetach. Oczekuje się, że pielęgniarki będą mogły podawać pacjentom leczenie w domu – powiedział Medscape Medical News szef zespołu prof. dr M. Peter Marinkovich, dermatolog ze Stanford University School of Medicine, Redwood City w Kalifornii.
Rzadka, zagrażająca życiu genetyczna choroba pęcherzowa DEB, która dotyka od 1 do 3 osób na milion w Stanach Zjednoczonych i podobną liczbę w Europie, jest spowodowana mutacjami w genie COL7A1, który koduje łańcuch alfa-1 białka kolagenu typu VII (C7). C7 tworzy kotwiczące włókienka, które przyczepiają naskórek do leżącej pod nim tkanki łącznej skóry. Mutacje COL71A, które prowadzą do wadliwego, zmniejszonego lub nieobecnego C7, mogą sprawić, że skóra będzie tak delikatna, że rozdziera się przy najlżejszym dotyku. Doprowadziło to do tego, że pacjentów nazywano dziećmi motyli.
Tkanki nabłonkowe tworzą pęcherze i blizny, powodując zwężenia przełyku i dróg moczowo-płciowych, zrosty palców, niedożywienie, niedokrwistość, infekcje oraz uciążliwy świąd i ból. Zachorowalność i śmiertelność są wysokie.
Główną przyczyną śmierci dorosłych są rany przewlekłe prowadzące do agresywnych raków płaskonabłonkowych. Pierwsza terapia DEB, w ramach przeglądu FDA B-VEC, przywraca białko C7 za pomocą zmodyfikowanego wektora wirusa opryszczki pospolitej typu 1 (HSV-1) z defektem replikacji w celu dostarczenia genu COL7A1 bezpośrednio do komórek skóry w celu przywrócenia funkcjonalnych włókienek białka C7, które stabilizują strukturę skóry.
Na podstawie informacji produkcyjnych przekazanych do FDA w grudniu 2022 r. agencja przedłużyła termin wydania decyzji o zatwierdzeniu do 19 maja 2023 r. – wynika z oświadczenia firmy Krystal Biotech, twórcy B-VEC i firmy sponsorującej badania NEJM.
– Dzięki możliwości leczenia pacjentów za pomocą miejscowej terapii genowej dermatologia wkracza w nowe możliwości leczenia – powiedział prof. Marinkovich. Dodał, że naukowcy byli zaskoczeni, że terapia genowa in vivo, którą można zastosować miejscowo, działa tak dobrze. Zwykle taka terapia była ograniczona występowaniem reakcji immunologicznych przeciwko zastosowanym wektorom wirusowym. Ponieważ jednak wirus opryszczki pospolitej ewoluował tak, aby uniknąć układu odpornościowego, zespół Marinkovicha mógł używać wektora wirusowego co tydzień przez sześć miesięcy bez reakcji zapalnych. – Niezdolność układu odpornościowego do zwalczania lub pozbycia się wirusa opryszczki pospolitej czyni go trudnym do wyleczenia schorzeniem, ale jako wektor terapii genowej zapewnia ogromną przewagę – zauważył szef zespołu.
Zespół badawczy prof. Marinkovicha przeprowadził podwójnie ślepą, randomizowaną, kontrolowaną próbę GEM-3 B-VEC w trzech ośrodkach w Stanach Zjednoczonych. 31 uczestników badania było w wieku od roku do 44 lat (mediana wieku 16 lat) i miało genetycznie potwierdzone DEB (30 z postacią recesywną i jedna z formą dominującą).
Dla każdego uczestnika wybrano parę ran, które były dopasowane pod względem wielkości, regionu i wyglądu. Rany w każdej parze zostały losowo przydzielone do cotygodniowych aplikacji żelu B-VEC lub placebo przez 26 tygodni. Jak stwierdzono, całkowite wygojenie po 6 miesiącach wystąpiło w 67 proc. ran leczonych B-VEC (w tym rana u pacjenta z dominującym DEB) w porównaniu z 22 proc. tych, którzy otrzymywali placebo (95 proc. CI). Całkowite wygojenie po 3 miesiącach nastąpiło w 71 proc. ran leczonych B-VEC w porównaniu z 20 proc. ran, które otrzymały placebo (95 proc. CI). Średnia zmiana nasilenia bólu od wartości początkowej do tygodnia 22. podczas zmiany opatrunku u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, określona na podstawie wizualnej skali analogowej, wyniosła –0,88 dla B-VEC w porównaniu z –0,71 dla placebo (skorygowana średnia różnica metodą najmniejszych kwadratów, –0,61, 95 proc. CI, –1,10 do –0,13); podobne średnie zmiany obserwowano w tygodniach 24. i 26.
U 58 proc. pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane; większość była łagodna lub umiarkowana. Najczęściej występowały świąd, dreszcze i rak kolczystokomórkowy (SCC), które zgłaszano u trzech pacjentów (przypadki raka kolczystokomórkowego występowały w miejscach rany, które nie były narażone na działanie B-VEC ani placebo).
Poważne zdarzenia niepożądane, niezwiązane z leczeniem, wystąpiły u trzech pacjentów: biegunka, niedokrwistość, zapalenie tkanki łącznej oraz dodatni wynik posiewu krwi związany z cewnikiem do hemodializy.
Opracowanie: Marek Meissner
