Mezenchymalne komórki macierzyste: nadzieja ze znakiem zapytania
Autor: Marta Koblańska
Data: 22.04.2016
Źródło: MK
Działy:
Wywiad tygodnia
Aktualności
O nadziejach związanych z mezenchymalnymi komórkami macierzystymi, potrzebie badań klinicznych oraz korzyściach terapeutycznych płynących z zastosowania komórek – mówi prof. Ewa Kontny, immunolog z Zakładu Patofizjologii i Immunologii Narodowego Instytutu Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie.
Na czym polega specyfika mezenchymalnych komórek macierzystych?
Macierzyste komórki mezenchymalne są komórkami występującymi w większości unaczynionych tkanek. Wywodzą się z mezodermy i są znane od ponad czterdziestu lat. Mają unikatowe właściwości, ponieważ z jednej strony potrafią się różnicować w co najmniej trzy podstawowe linie komórek: adipocyty, chondrocyty, osteoblasty, i potencjalnie mogą odtwarzać składowe tkanki łącznej: tkankę tłuszczową, chrząstkę czy kość, a z drugiej strony w warunkach stworzonych w laboratorium mogą się różnicować również w komórki wywodzące się z endodermy i ektodermy. Tak więc macierzyste komórki mezenchymalne mają duże możliwości różnicowania się w inne tkanki. Oprócz właściwości regeneracyjnych komórki te wykazują również właściwości immunoregulacyjne. Są w stanie odtwarzać uszkodzoną tkankę, mogą również modulować przebieg odpowiedzi immunologicznej, która w danej chwili, w danej tkance – czy to uszkodzonej, czy zakażonej – występuje. Z tych względów komórki te budzą takie zainteresowanie.
Czyli właściwości tych komórek mogą być wykorzystywane terapeutycznie.
W pewnym sensie tak. W ciągu ostatnich dwudziestu lat dokonał się ogromny postęp w leczeniu chorych na choroby reumatyczne. Ten postęp przede wszystkim jest związany z odkrywaniem leków biologicznych neutralizujących cytokiny, a także innych leków, które hamują postęp choroby. Jednak pewna grupa chorych ze schorzeniami reumatycznymi nie odpowiada na terapie biologiczne. W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów aż 30 procent chorych nie odpowiada na żadną z możliwych dostępnych terapii. Jednak nawet jeśli u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów kontrolujemy przebieg odpowiedzi zapalnej i objawy kliniczne, to nie znaczy to jeszcze, że możemy leczyć to, co jest destrukcyjnego, czyli uszkodzenia chrząstki czy kości stawowej, co przecież prowadzi do kalectwa. Tak samo jest w przypadku spondyloartropatii zapalnych. W wypadku tych chorób mamy skuteczne leki biologiczne (neutralizujące interleukiny 23 i 17), które łagodzą przebieg choroby, ale nie ma leków, które przywracałyby prawidłową przebudowę tkanki kostnej. Podobnie jest w chorobie zwyrodnieniowej stawów, która dotyczy kilkunastu procent społeczeństwa, szczególnie osób starszych. Tam również leczenie jest tylko objawowe, przeciwbólowe, ale dochodzi do destrukcji stawów.
Tym brakującym ogniwem mogą być mezenchymalne komórki macierzyste?
Tak myślano. Na pewno pomagają one kontrolować tę burzliwie przebiegającą odpowiedź zapalną, a jednocześnie mogą być źródłem komórek, które namnożą się in vivo i odtworzą to spustoszenie w stawach zmienionych chorobowo. Okazuje się jednak, że te duże nadzieje na razie, nie do końca się sprawdzają. Choć było wiele badań przedklinicznych na zwierzętach, których wyniki były zachęcające, są tylko nieliczne badania kliniczne dotyczące ludzi, zwłaszcza chorych na choroby reumatyczne, które prowadzono w sposób wiarygodny naukowo. Dlaczego badania na zwierzętach okazały się tak zachęcające? Udowodniły, że komórki macierzyste można podawać bezpiecznie, że nie stwarzają one żadnego zagrożenia dla organizmu i to potwierdziło się także u ludzi. A przecież przy przeszczepieniu komórek z organizmu do organizmu może dochodzić do ich odrzucenia. Macierzyste komórki mezenchymalne mają znikomą ekspresję antygenów kodowanych przez układ zgodności tkankowej lub w ogóle jej nie wykazują. Dlatego organizm nie rozpoznaje mezenchymalnych komórek macierzystych jako komórek obcych, mogą być przyjęte i nie następuje ich odrzucenie. I zostało to sprawdzone zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. Komórki macierzyste można podawać bezpiecznie z jednym zastrzeżeniem. Przy podawaniu dożylnym u zwierząt może dochodzić do zatorów w naczyniach płucnych. Ale okazuje się, że to powikłanie nie występuje u ludzi.
Jak zachowują się mezenchymalne komórki macierzyste w organizmie biorcy?
To także było duże zaskoczenie dla badaczy. Wszyscy oczekiwali, że powędrują w miejsce przez nas zamierzone. Jest pewna preferencja dotycząca migracji tych komórek: część z nich wędruje do miejsc uszkodzonych. Dlaczego? Bo jeśli dochodzi do uszkodzenia tkanki, to taka tkanka wytwarza chemokiny i tworzone jest środowisko, które ma przyciągnąć komórki układu immunologicznego. I komórki, które podajemy, również migrują zgodnie z gradientem, głównie chemokin, ale wędrują do tych miejsc również dlatego, że następuje ich łatwiejsza penetracja, ponieważ dochodzi do rozszerzenia naczyń. Zachodzi więc pewna selektywna migracja mezenchymalnych komórek macierzystych do tkanek zmienionych i o to chodziło. Ale okazuje się, że nie do końca tak jest. Te komórki wędrują przede wszystkim do płuc, do wątroby, śledziony, trochę jest ich w mięśniach, ale nie osiadają w tkankach i nie utrzymują się w nich zbyt długo. Są też w jakiś sposób eliminowane przez organizm, prawdopodobnie z udziałem komórek NK i układu dopełniacza. Próbowano więc podawać mezenchymalne komórki macierzyste bezpośrednio do chorego stawu w chorobie zwyrodnieniowej i u zwierząt z zapaleniem stawów przypominającym reumatoidalne zapalenie stawów. Jednak niezależnie od tego, czy komórki podaje się w zawiesinie, przez wstrzyknięcie czy w specjalnych rusztowaniach, to okazuje się, że utrzymują się one w stawie przez jakiś czas, ale potem giną. Niemniej obserwuje się korzystne efekty.
Jakie to są efekty?
Najpierw należałoby zadać pytanie, czy potrzebne są rzeczywiście całe komórki, skoro nie wędrują tam, gdzie byśmy chcieli, skoro utrzymują się w miejscach zmienionych chorobowo niedługo – u zwierząt około trzech dni, czasem trzy miesiące. Choć w chorobie zwyrodnieniowej u zwierząt obserwowano odbudowę chrząstki po dostawowym podaniu mezenchymalnych komórek macierzystych, to okazało się jednak, że owszem komórki mezenchymalne mają znaczenie, gdyż prawdopodobnie inicjują regenerację, ale to co zostaje odbudowane, powstaje z komórek endogennych, czyli wytwarzanych przez organizm. W tej chwili nie mamy pełnego obrazu, dlaczego mezenchymalne komórki macierzyste wywierają korzystny efekt terapeutyczny. Mamy dość dużo obserwacji in vitro dotyczących ich zdolności immunomodulacyjnych, czyli hamowania pewnych procesów związanych z odpowiedzią immunologiczną. Mamy dowody, że w schorzeniach reumatycznych te komórki działają korzystnie u zwierząt, ale w reumatoidalnym zapaleniu stawów są to obserwacje nie do końca spójne, choć w chorobie zwyrodnieniowej są bardziej jednoznaczne. Wyniki badań na zwierzętach potwierdzają się u ludzi. Ale tak naprawdę nie wiemy, jak mezenchymalne komórki macierzyste działają. Są przypuszczenia, że jeżeli podajemy je do organizmu, to ich główne działanie polega na efekcie immunomodulacyjnym, immunosupresyjnym, a z drugiej strony wywierają one efekt troficzny, ponieważ wydzielają różne czynniki wzrostu, mogą stymulować komórki endogenne do różnych procesów naprawczych. Skoro mamy takie obserwacje, to może w ogóle nie musimy podawać całych komórek, tylko należałoby pomyśleć, co tak naprawdę można od nich uzyskać, aby móc to wykorzystać terapeutycznie.
I jakie płyną wnioski w tym zakresie?
Komórki te uwalniają malutkie pęcherzyki, które nazywają się eksosomami. Są one otoczone błoną komórkową i zawierają różne czynniki wywodzące się z mezenchymalnej komórki macierzystej. Ten proces jest charakterystyczny dla wielu typów komórek. Ale obecnie mówi się o tym, że właśnie eksosomy uwalniane z mezenchymalnych komórek macierzystych mogą być odpowiedzialne za korzystny efekt terapeutyczny. W eksosomach są między innymi krótkie fragmenty RNA, zwane mikroRNA, które regulują transkrypcję różnych genów. Temat ten rownież stanowi przedmiot badań, ale to przyszłość. Na razie dokładnie nie wiemy, jak działają mezenchymalne komórki macierzyste i gdzie się osiedlają. Wiemy natomiast, że już w naczyniach krwionośnych mogą ulegać destrukcji. Tam też mogą wchodzić w reakcje z komórkami układu immunologicznego i wtedy też mogą być uwalniane eksosomy. Są pewne obserwacje, że podczas tej reakcji z komórkami układu immunologicznego mezenchymalne komórki macierzyste mogą wydzielać pewne cytokiny i to działa już ogólnoustrojowo przeciwzapalnie, ale to efekt poboczny, a nie zamierzony. Najwięcej obserwacji mamy w przypadku choroby zwyrodnieniowej stawów. Również badania kliniczne mówią, że w tym przypadku może dochodzić do sytuacji odbudowy chrząstki, ale niekoniecznie chrząstka jest odbudowywana z komórek, które są podawane. Zazwyczaj mezenchymalne komórki macierzyste podaje się po operacjach ortopedycznych, aby wspomóc gojenie chrząstki. I niewątpliwie tu notujemy poprawę. W przypadku chorób reumatycznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, problemem jest to, że ubytki chrząstki są rozleglejsze, mają inny charakter, dochodzi do okołostawowej osteoporozy i uszkodzenia kości. Jest więc inny rodzaj ubytku i dlatego trudniej jest to naprawić, podając mezenchymalne komórki macierzyste dostawowo. Takich prób także jest niewiele. Były na modelach zwierzęcych, ale okazały się niezbyt skuteczne.
Badania kliniczne mezenchymalnych komórek macierzystych bardzo się jednak rozwijają.
Tak. Obecnie prowadzonych jest około pięćset prób z ich wykorzystaniem. Jednak stosunkowo skromnie wyglądają badania w chorobach reumatycznych. Wiodącą grupą zajmującą się nimi w chorobach reumatycznych są badacze z Chin. Kilka badań prowadzono na przykład w odniesieniu do tocznia, który także jest ciężką chorobą zapalną. Grupa pacjentów jest spora, bo liczy 300 osób, ale to w dalszym ciągu badania z jednego ośrodka. Zaplanowanie i przeprowadzenie ich od strony formalnej i naukowej budzi pewne wątpliwości. Terapia komórkami macierzystymi jest zazwyczaj stosowana u osób poważnie chorych, dla których nie ma innej alternatywy, są to chorzy odporni na leki albo w ciężkich stanach. Grupa z Chin opublikowała siedem prac, ale badanie było zarejestrowane jako jedno. Polegało na zastosowaniu alogenicznych mezenchymalnych komórek macierzystych, czyli pochodzących od obcego dawcy. Wyniki były zachęcające – uzyskano trzydziestoprocentową remisję. Z tym, że toczy się dyskusja w środowisku naukowym, na ile dane te są wiarygodne. Inne badanie (z innego ośrodka) nad mezenchymalnymi komórkami macierzystymi w toczniu przyniosło wyniki negatywne. W związku z tym na pewno jest ogromna potrzeba szeroko zakrojonych badań klinicznych, a spotykamy się z zalewem badań prowadzonych na małych grupach, bez kontroli, niewiarygodnych, bo można dowolnie interpretować ich wyniki. Powodem tego jest łatwa dostępność mezenchymalnych komórek macierzystych, które mogą być uzyskane między innymi z tkanki tłuszczowej.
Jakie jest pani zdanie na temat mezenchymalnych komórek macierzystych? Czy korzyści, jakie odnosi pacjent, przeważają nad wątpliwościami?
Największą korzyść odnoszą pacjenci w chorobie zwyrodnieniowej stawów jako wspomaganie po przebytych operacjach ortopedycznych, jako wspomaganie procesów gojenia. Tutaj mamy najwięcej dowodów. Trwa kilka badań dotyczących zastosowania mezenchymalnych komórek macierzystych w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Wyniki są zachęcające, ale nie są to duże badania i wszystko to wymaga potwierdzenia. Pojawiają się pojedyncze badania w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, twardzinie układowej czy zespole Sjögrena, ale są to badania na razie bardzo małe. Wszędzie poprawa kliniczna jest związana ze znormalizowaniem odpowiedzi immunologicznej, czyli obserwuje się działanie immunoregulacyjne mezenchymalnych komórek macierzystych. Ale czy ta odpowiedź jest lepsza niż obecne terapie biologiczne – tego nie wiadomo, nie ma badań porównawczych. Jeżeli te korzystne działania terapeutyczne zostaną potwierdzone w badaniach klinicznych, to może nawet wystarczyć działanie immunoregulacyjne tych komórek, bo może to być szansa dla pacjentów, którzy nie odpowiadają na dotychczas stosowane terapie, głównie leczenie biologiczne. A nie mamy też skutecznych leków w twardzinie, w której dochodzi do włóknienia wielu narządów. Choć jak dotąd nie badano wpływu mezenchymalnych komórek macierzystych na te procesy patologiczne, to już wiadomo, że ich podanie normalizuje twardzinowe zmiany skórne. W mojej ocenie jest to jakaś szansa, choć trzeba dobrze poznać właściwości mezenchymalnych komórek macierzystych in vitro. Trzeba mieć rzeczywisty ogląd sytuacji, a potem zastanawiać się nad ich wykorzystaniem. Wiadomo już, że w większości badań klinicznych stosowane są komórki alogeniczne, czyli od obcego dawcy, ponieważ w schorzeniach reumatycznych czynność mezenchymalnych komórek macierzystych jest upośledzona, na co wskazują także badania prowadzone w naszym Zakładzie. W środowisku zapalnym komórki te tracą właściwości przeciwzapalne, a nawet mogą podtrzymać zapalenie. Trzeba więc ostrożnie selekcjonować pacjentów do tej terapii. Może trzeba podawać te komórki wcześniej, jeszcze na samym początku choroby?
Kiedy mezenchymalne komórki macierzyste mogą stanowić opcję terapeutyczną?
Komórki macierzyste na pewno mogą być opcją terapeutyczną, ale mamy w dalszym ciągu za mało badań zarówno klinicznych, jak i podstawowych. Myślę, że można je podawać w sytuacjach ratujących życie, gdyż same w sobie nie stanowią zagrożenia, a mogą przynieść korzyść. Na pewno więc warto podejmować przy zachowaniu odpowiedniego reżimu sanitarnego badania kliniczne, ale pod warunkiem, że są to badania z randomizacją i kontrolowane.
Rozmawiała Marta Koblańska
Macierzyste komórki mezenchymalne są komórkami występującymi w większości unaczynionych tkanek. Wywodzą się z mezodermy i są znane od ponad czterdziestu lat. Mają unikatowe właściwości, ponieważ z jednej strony potrafią się różnicować w co najmniej trzy podstawowe linie komórek: adipocyty, chondrocyty, osteoblasty, i potencjalnie mogą odtwarzać składowe tkanki łącznej: tkankę tłuszczową, chrząstkę czy kość, a z drugiej strony w warunkach stworzonych w laboratorium mogą się różnicować również w komórki wywodzące się z endodermy i ektodermy. Tak więc macierzyste komórki mezenchymalne mają duże możliwości różnicowania się w inne tkanki. Oprócz właściwości regeneracyjnych komórki te wykazują również właściwości immunoregulacyjne. Są w stanie odtwarzać uszkodzoną tkankę, mogą również modulować przebieg odpowiedzi immunologicznej, która w danej chwili, w danej tkance – czy to uszkodzonej, czy zakażonej – występuje. Z tych względów komórki te budzą takie zainteresowanie.
Czyli właściwości tych komórek mogą być wykorzystywane terapeutycznie.
W pewnym sensie tak. W ciągu ostatnich dwudziestu lat dokonał się ogromny postęp w leczeniu chorych na choroby reumatyczne. Ten postęp przede wszystkim jest związany z odkrywaniem leków biologicznych neutralizujących cytokiny, a także innych leków, które hamują postęp choroby. Jednak pewna grupa chorych ze schorzeniami reumatycznymi nie odpowiada na terapie biologiczne. W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów aż 30 procent chorych nie odpowiada na żadną z możliwych dostępnych terapii. Jednak nawet jeśli u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów kontrolujemy przebieg odpowiedzi zapalnej i objawy kliniczne, to nie znaczy to jeszcze, że możemy leczyć to, co jest destrukcyjnego, czyli uszkodzenia chrząstki czy kości stawowej, co przecież prowadzi do kalectwa. Tak samo jest w przypadku spondyloartropatii zapalnych. W wypadku tych chorób mamy skuteczne leki biologiczne (neutralizujące interleukiny 23 i 17), które łagodzą przebieg choroby, ale nie ma leków, które przywracałyby prawidłową przebudowę tkanki kostnej. Podobnie jest w chorobie zwyrodnieniowej stawów, która dotyczy kilkunastu procent społeczeństwa, szczególnie osób starszych. Tam również leczenie jest tylko objawowe, przeciwbólowe, ale dochodzi do destrukcji stawów.
Tym brakującym ogniwem mogą być mezenchymalne komórki macierzyste?
Tak myślano. Na pewno pomagają one kontrolować tę burzliwie przebiegającą odpowiedź zapalną, a jednocześnie mogą być źródłem komórek, które namnożą się in vivo i odtworzą to spustoszenie w stawach zmienionych chorobowo. Okazuje się jednak, że te duże nadzieje na razie, nie do końca się sprawdzają. Choć było wiele badań przedklinicznych na zwierzętach, których wyniki były zachęcające, są tylko nieliczne badania kliniczne dotyczące ludzi, zwłaszcza chorych na choroby reumatyczne, które prowadzono w sposób wiarygodny naukowo. Dlaczego badania na zwierzętach okazały się tak zachęcające? Udowodniły, że komórki macierzyste można podawać bezpiecznie, że nie stwarzają one żadnego zagrożenia dla organizmu i to potwierdziło się także u ludzi. A przecież przy przeszczepieniu komórek z organizmu do organizmu może dochodzić do ich odrzucenia. Macierzyste komórki mezenchymalne mają znikomą ekspresję antygenów kodowanych przez układ zgodności tkankowej lub w ogóle jej nie wykazują. Dlatego organizm nie rozpoznaje mezenchymalnych komórek macierzystych jako komórek obcych, mogą być przyjęte i nie następuje ich odrzucenie. I zostało to sprawdzone zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. Komórki macierzyste można podawać bezpiecznie z jednym zastrzeżeniem. Przy podawaniu dożylnym u zwierząt może dochodzić do zatorów w naczyniach płucnych. Ale okazuje się, że to powikłanie nie występuje u ludzi.
Jak zachowują się mezenchymalne komórki macierzyste w organizmie biorcy?
To także było duże zaskoczenie dla badaczy. Wszyscy oczekiwali, że powędrują w miejsce przez nas zamierzone. Jest pewna preferencja dotycząca migracji tych komórek: część z nich wędruje do miejsc uszkodzonych. Dlaczego? Bo jeśli dochodzi do uszkodzenia tkanki, to taka tkanka wytwarza chemokiny i tworzone jest środowisko, które ma przyciągnąć komórki układu immunologicznego. I komórki, które podajemy, również migrują zgodnie z gradientem, głównie chemokin, ale wędrują do tych miejsc również dlatego, że następuje ich łatwiejsza penetracja, ponieważ dochodzi do rozszerzenia naczyń. Zachodzi więc pewna selektywna migracja mezenchymalnych komórek macierzystych do tkanek zmienionych i o to chodziło. Ale okazuje się, że nie do końca tak jest. Te komórki wędrują przede wszystkim do płuc, do wątroby, śledziony, trochę jest ich w mięśniach, ale nie osiadają w tkankach i nie utrzymują się w nich zbyt długo. Są też w jakiś sposób eliminowane przez organizm, prawdopodobnie z udziałem komórek NK i układu dopełniacza. Próbowano więc podawać mezenchymalne komórki macierzyste bezpośrednio do chorego stawu w chorobie zwyrodnieniowej i u zwierząt z zapaleniem stawów przypominającym reumatoidalne zapalenie stawów. Jednak niezależnie od tego, czy komórki podaje się w zawiesinie, przez wstrzyknięcie czy w specjalnych rusztowaniach, to okazuje się, że utrzymują się one w stawie przez jakiś czas, ale potem giną. Niemniej obserwuje się korzystne efekty.
Jakie to są efekty?
Najpierw należałoby zadać pytanie, czy potrzebne są rzeczywiście całe komórki, skoro nie wędrują tam, gdzie byśmy chcieli, skoro utrzymują się w miejscach zmienionych chorobowo niedługo – u zwierząt około trzech dni, czasem trzy miesiące. Choć w chorobie zwyrodnieniowej u zwierząt obserwowano odbudowę chrząstki po dostawowym podaniu mezenchymalnych komórek macierzystych, to okazało się jednak, że owszem komórki mezenchymalne mają znaczenie, gdyż prawdopodobnie inicjują regenerację, ale to co zostaje odbudowane, powstaje z komórek endogennych, czyli wytwarzanych przez organizm. W tej chwili nie mamy pełnego obrazu, dlaczego mezenchymalne komórki macierzyste wywierają korzystny efekt terapeutyczny. Mamy dość dużo obserwacji in vitro dotyczących ich zdolności immunomodulacyjnych, czyli hamowania pewnych procesów związanych z odpowiedzią immunologiczną. Mamy dowody, że w schorzeniach reumatycznych te komórki działają korzystnie u zwierząt, ale w reumatoidalnym zapaleniu stawów są to obserwacje nie do końca spójne, choć w chorobie zwyrodnieniowej są bardziej jednoznaczne. Wyniki badań na zwierzętach potwierdzają się u ludzi. Ale tak naprawdę nie wiemy, jak mezenchymalne komórki macierzyste działają. Są przypuszczenia, że jeżeli podajemy je do organizmu, to ich główne działanie polega na efekcie immunomodulacyjnym, immunosupresyjnym, a z drugiej strony wywierają one efekt troficzny, ponieważ wydzielają różne czynniki wzrostu, mogą stymulować komórki endogenne do różnych procesów naprawczych. Skoro mamy takie obserwacje, to może w ogóle nie musimy podawać całych komórek, tylko należałoby pomyśleć, co tak naprawdę można od nich uzyskać, aby móc to wykorzystać terapeutycznie.
I jakie płyną wnioski w tym zakresie?
Komórki te uwalniają malutkie pęcherzyki, które nazywają się eksosomami. Są one otoczone błoną komórkową i zawierają różne czynniki wywodzące się z mezenchymalnej komórki macierzystej. Ten proces jest charakterystyczny dla wielu typów komórek. Ale obecnie mówi się o tym, że właśnie eksosomy uwalniane z mezenchymalnych komórek macierzystych mogą być odpowiedzialne za korzystny efekt terapeutyczny. W eksosomach są między innymi krótkie fragmenty RNA, zwane mikroRNA, które regulują transkrypcję różnych genów. Temat ten rownież stanowi przedmiot badań, ale to przyszłość. Na razie dokładnie nie wiemy, jak działają mezenchymalne komórki macierzyste i gdzie się osiedlają. Wiemy natomiast, że już w naczyniach krwionośnych mogą ulegać destrukcji. Tam też mogą wchodzić w reakcje z komórkami układu immunologicznego i wtedy też mogą być uwalniane eksosomy. Są pewne obserwacje, że podczas tej reakcji z komórkami układu immunologicznego mezenchymalne komórki macierzyste mogą wydzielać pewne cytokiny i to działa już ogólnoustrojowo przeciwzapalnie, ale to efekt poboczny, a nie zamierzony. Najwięcej obserwacji mamy w przypadku choroby zwyrodnieniowej stawów. Również badania kliniczne mówią, że w tym przypadku może dochodzić do sytuacji odbudowy chrząstki, ale niekoniecznie chrząstka jest odbudowywana z komórek, które są podawane. Zazwyczaj mezenchymalne komórki macierzyste podaje się po operacjach ortopedycznych, aby wspomóc gojenie chrząstki. I niewątpliwie tu notujemy poprawę. W przypadku chorób reumatycznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, problemem jest to, że ubytki chrząstki są rozleglejsze, mają inny charakter, dochodzi do okołostawowej osteoporozy i uszkodzenia kości. Jest więc inny rodzaj ubytku i dlatego trudniej jest to naprawić, podając mezenchymalne komórki macierzyste dostawowo. Takich prób także jest niewiele. Były na modelach zwierzęcych, ale okazały się niezbyt skuteczne.
Badania kliniczne mezenchymalnych komórek macierzystych bardzo się jednak rozwijają.
Tak. Obecnie prowadzonych jest około pięćset prób z ich wykorzystaniem. Jednak stosunkowo skromnie wyglądają badania w chorobach reumatycznych. Wiodącą grupą zajmującą się nimi w chorobach reumatycznych są badacze z Chin. Kilka badań prowadzono na przykład w odniesieniu do tocznia, który także jest ciężką chorobą zapalną. Grupa pacjentów jest spora, bo liczy 300 osób, ale to w dalszym ciągu badania z jednego ośrodka. Zaplanowanie i przeprowadzenie ich od strony formalnej i naukowej budzi pewne wątpliwości. Terapia komórkami macierzystymi jest zazwyczaj stosowana u osób poważnie chorych, dla których nie ma innej alternatywy, są to chorzy odporni na leki albo w ciężkich stanach. Grupa z Chin opublikowała siedem prac, ale badanie było zarejestrowane jako jedno. Polegało na zastosowaniu alogenicznych mezenchymalnych komórek macierzystych, czyli pochodzących od obcego dawcy. Wyniki były zachęcające – uzyskano trzydziestoprocentową remisję. Z tym, że toczy się dyskusja w środowisku naukowym, na ile dane te są wiarygodne. Inne badanie (z innego ośrodka) nad mezenchymalnymi komórkami macierzystymi w toczniu przyniosło wyniki negatywne. W związku z tym na pewno jest ogromna potrzeba szeroko zakrojonych badań klinicznych, a spotykamy się z zalewem badań prowadzonych na małych grupach, bez kontroli, niewiarygodnych, bo można dowolnie interpretować ich wyniki. Powodem tego jest łatwa dostępność mezenchymalnych komórek macierzystych, które mogą być uzyskane między innymi z tkanki tłuszczowej.
Jakie jest pani zdanie na temat mezenchymalnych komórek macierzystych? Czy korzyści, jakie odnosi pacjent, przeważają nad wątpliwościami?
Największą korzyść odnoszą pacjenci w chorobie zwyrodnieniowej stawów jako wspomaganie po przebytych operacjach ortopedycznych, jako wspomaganie procesów gojenia. Tutaj mamy najwięcej dowodów. Trwa kilka badań dotyczących zastosowania mezenchymalnych komórek macierzystych w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Wyniki są zachęcające, ale nie są to duże badania i wszystko to wymaga potwierdzenia. Pojawiają się pojedyncze badania w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, twardzinie układowej czy zespole Sjögrena, ale są to badania na razie bardzo małe. Wszędzie poprawa kliniczna jest związana ze znormalizowaniem odpowiedzi immunologicznej, czyli obserwuje się działanie immunoregulacyjne mezenchymalnych komórek macierzystych. Ale czy ta odpowiedź jest lepsza niż obecne terapie biologiczne – tego nie wiadomo, nie ma badań porównawczych. Jeżeli te korzystne działania terapeutyczne zostaną potwierdzone w badaniach klinicznych, to może nawet wystarczyć działanie immunoregulacyjne tych komórek, bo może to być szansa dla pacjentów, którzy nie odpowiadają na dotychczas stosowane terapie, głównie leczenie biologiczne. A nie mamy też skutecznych leków w twardzinie, w której dochodzi do włóknienia wielu narządów. Choć jak dotąd nie badano wpływu mezenchymalnych komórek macierzystych na te procesy patologiczne, to już wiadomo, że ich podanie normalizuje twardzinowe zmiany skórne. W mojej ocenie jest to jakaś szansa, choć trzeba dobrze poznać właściwości mezenchymalnych komórek macierzystych in vitro. Trzeba mieć rzeczywisty ogląd sytuacji, a potem zastanawiać się nad ich wykorzystaniem. Wiadomo już, że w większości badań klinicznych stosowane są komórki alogeniczne, czyli od obcego dawcy, ponieważ w schorzeniach reumatycznych czynność mezenchymalnych komórek macierzystych jest upośledzona, na co wskazują także badania prowadzone w naszym Zakładzie. W środowisku zapalnym komórki te tracą właściwości przeciwzapalne, a nawet mogą podtrzymać zapalenie. Trzeba więc ostrożnie selekcjonować pacjentów do tej terapii. Może trzeba podawać te komórki wcześniej, jeszcze na samym początku choroby?
Kiedy mezenchymalne komórki macierzyste mogą stanowić opcję terapeutyczną?
Komórki macierzyste na pewno mogą być opcją terapeutyczną, ale mamy w dalszym ciągu za mało badań zarówno klinicznych, jak i podstawowych. Myślę, że można je podawać w sytuacjach ratujących życie, gdyż same w sobie nie stanowią zagrożenia, a mogą przynieść korzyść. Na pewno więc warto podejmować przy zachowaniu odpowiedniego reżimu sanitarnego badania kliniczne, ale pod warunkiem, że są to badania z randomizacją i kontrolowane.
Rozmawiała Marta Koblańska
