Nie ma bezpiecznych NLPZ dla serca
Autor: Alicja Kostecka
Data: 08.06.2017
Źródło: AK
– Nie ma niesteroidowych leków przeciwzapalnych, które byłyby bezpieczne dla serca – mówi prof. Zbigniew Gaciong z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. – Z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów rzadko się umiera, ale z powodu zawału lub udaru bardzo łatwo.
Jeśli chory z RZS jest poddany skutecznej terapii choroby podstawowej, to nie tylko poprawia się jakoś jego życia, ale także zmniejsza się u niego ryzyko zgonu z powodów sercowo-naczyniowych. Zdecydowana większość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem NLPZ wynika z ich podstawowego mechanizmu działania, czyli hamowania cyklooksygenaz.
Jako grupa nieselektywne NLPZ są substancjami o różnorodnej budowie chemicznej i odmiennych powinowactwach do izoform COX-1 i COX-2. Często stosowany podział tej grupy oparty na sile wiązania z poszczególnymi wariantami enzymu wyróżnia jeszcze grupę wybiórczych inhibitorów COX-2, które w mniejszym stopniu hamują COX-1 (zalicza się do nich meloksykam i nimesulid). W naszym kraju najczęściej stosowane są pochodne kwasu arylopropionowego (ibuprofen, naproksen, ketoprofen), mające większe powinowactwo do COX-1, i pochodna kwasu arylooctowego (diklofenak), w większym stopniu hamująca COX-2 niż COX-1.
Jeszcze 20 lat temu uważano, że jeśli chory otrzymuje NLPZ, to należy monitorować go pod względem powikłań ze strony przewodu pokarmowego. W związku z tym przemysł farmaceutyczny zaczął poszukiwać takich leków, które oszczędzałyby błonę śluzowa żołądka. Stosowanie NLPZ w RZS zwiększa1,5-2-krotnie ryzyko choroby wieńcowej, 3-krotnie większe ryzyko przebytego zawału serca w chwili rozpoznania RZS, 2-krotnie większe ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, powoduje 2-krotnie większe ryzyko niewydolności serca, częściej choroby naczyń obwodowych oraz udar. Z danych i zaleceń EULAR wynika, że ryzyko chorób sercowo-naczyniowych u chorych z RZS leczonych NLPZ wzrasta 1,5 krotnie. Badanie APPROVE wykazało, że ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów otrzymujących refekoksyb zwiększało się znacznie, dlatego producent wycofał go z produkcji, podobnie jak waldekoksyb, który na zlecenie FDA również został wycofany z produkcji.
Badanie APC i PreSAP potwierdziło możliwość zwiększonego ryzyka u osób przyjmujących większą dawkę celekoksybu, jednak nie większe niż w porównaniu do placebo i do innych NLPZ. Mechanizm toksycznego działania inhibitorów COX-2 na naczynia polega na hamowaniu aktywacji płytek i rozkurczu naczyń. Istnieje bardzo wysokie ryzyko wystąpienia zgonu oraz powikłań u pacjentów z RZS po przebytym zawale serca, którym podaje się NLPZ. Z największej metaanalizy badań wynika, że bezpieczna dawka najbardziej popularnego leku NLPZ – naproksenu wynosi 1000mg/dobę. Należy zaznaczyć, że ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych przy stosowaniu NLPZ występuje nawet u osób zdrowych. Obserwuje się także wysokie ryzyku wystąpienia ponownego epizodu wieńcowego u pacjentów leczonych NLPZ. Stosowanie NLPZ w trakcie infekcji zwiększa 3-4 krotnie ryzyko zawału serca.
Aspiryna a NLPZ
Wiadomo, że przyjmowane co drugi dzień 325 mg aspiryny zmniejsza ryzyko zawału serca o 44%. Jednak u osób przyjmujących NLPZ dłużej niż przez 60 dni w roku obserwuje się istotne zwiększenie ryzyka zawału (OR 2,26). Jeśli czas terapii NLPZ nie przekraczał 60 dni w roku, zwiększone ryzyko zawału nie występuje (OR 1,21). Jeśli pacjent przyjmuje aspirynę (kwas acetylosalicylowy), to powinno to nastąpić co najmniej na 2 godziny przed podaniem NLPZ. Co więcej, Amerykańska Agencja Medyczna nie zaleca stosowania aspiryny u osób, u których nie wystąpił zawał serca w tzw. prewencji pierwotnej. Zalecenia Amerykańskiego Związku Kardiologów mówią o tym, że stosowanie leków z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 należy ograniczyć do sytuacji, gdy nie ma innej rozsądnej alternatywy. Dostępne bez recepty niesteroidowe leki przeciwzapalne nie powinny być stosowane dłużej niż przez 10 dni. Jeśli zaistnieje potrzeba ich dłuższego stosowania, konieczna jest konsultacja lekarza. Za leki szczególnie niebezpieczne uważa się koksyby oraz ibuprofen i diklofenak podawany w dużych dawkach.
Mniej ryzykowne dla serca NLPZ
Małe dawki kwasu acetylosalicylowego są podstawą prewencji wtórnej chorób układu krążenia, bywają także zalecane pacjentom wysokiego ryzyka w ramach prewencji pierwotnej. Kwas acetylosalicylowy ponad 100 razy silniej hamuje COX-1 niż COX-2, co wynika z nieodwracalnej zmiany aktywnego miejsca enzymu. W ten sposób pod wpływem kwasu acetylosalicylowego zostaje trwale upośledzona zdolność płytek krwi do agregacji. Jeśli miejsce aktywne cyklooksygenazy w płytce jest połączone z NLPZ, to nie dochodzi do zablokowania enzymu przez kwas acetylosalicylowy. Ponieważ NLPZ blokują miejsce wiążące w sposób odwracalny, istnieje możliwość, że łączne stosowanie tych leków z kwasem acetylosalicylowym osłabi antyagregacyjne działanie tego ostatniego.
Ryzyku wystąpienia niewydolności serca przy stosowaniu NLPZ poświęcono kilka badań. Celem badania Precision była ocena częstości występowania powikłań ze strony układu krążenia, przewodu pokarmowego i nerek u chorych wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego wymagających długotrwałego stosowania NLPZ z powodu reumatoidalnego zapalenia lub zmian zwyrodnieniowych stawów. W badaniu bezpośrednio porównano trzy leki: celekoksyb, naproksen i ibuprofen. W badaniu udział wzięło 24 081 pacjentów, których losowo przydzielono do przyjmowania celekoksybu (średnia dawka dobowa 209 ± 37 mg), naproksenu (852 ± 103 mg) lub ibuprofenu (2045 ± 246 mg) przez średnio 20,3 ± 16 miesięcy. W trakcie obserwacji 68,8% chorych zaprzestało przyjmowania badanych leków. Pierwotnym punktem końcowym uwzględnionym w badaniu był zgon sercowo-naczyniowy, zgon z powodu powikłań krwotocznych i zawał lub udar niezakończony zgonem. Analiza wyników oparta na zamiarze leczenia (intention- -to-treat) nie wykazała różnic między badanymi NLPZ ani w odniesieniu do określonego pierwotnego punktu końcowego, ani do ryzyka poważnych powikłań sercowo-naczyniowych. Ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego było znacząco niższe u przyjmujących celekoksyb niż u otrzymujących naproksen lub diklofenak. U pacjentów stosujących celekoksyb rzadziej również obserwowano objawy niedokrwistości z powodu niedoboru żelaza. W stosunku do przyjmujących ibuprofen (lecz nie naproksen) u chorych z grupy celekoksybu wystąpiło mniejsze ryzyko powikłań nerkowych oraz hospitalizacji z powodu nadciśnienia tętniczego. Wyniki badania potwierdzają założenie, że celekoksyb nie jest lekiem gorszym niż naproksen czy ibuprofen pod względem ryzyka sercowo-naczyniowego oraz jest bezpieczniejszy dla przewodu pokarmowego.
Badanie Precision nie potwierdziło poglądu, że naproksen jest najbezpieczniejszym dla serca NLPZ, natomiast dowiodło, że celekoksyb w dawce 200 mg/24 h wpływa na serce podobnie jak inne NLPZ, ale stanowi mniejsze zagrożenie dla przewodu pokarmowego. W związku z tym w praktyce medycznej należy przestrzegać dotychczasowych wytycznych nakazujących ostrożne i ograniczone stosowanie leków z tej grupy.
Inne badanie - Scot potwierdziło, że zamiana NLPZ na celekoksyb nie powoduje wzrostu ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, a ostatnie, najnowsze badanie Concern, z kwietnia 2017 r., dowiodło, że celekoksyb jest lepiej tolerowany niż naproksen przez pacjentów z wysokim ryzykiem ze strony układu sercowego i krwawienia z przewodu pokarmowego.
Niesteroidowy leki przeciwzapalne często uważane są przez pacjentów nie jak typowe leki, lecz jak środki przeciwbólowe. W związku z tym, że chorzy na RZS są szczególnie podatni na występowanie chorób współistniejących, takich jak: choroby układu krążenia, choroby naczyniowo-mózgowe, czy choroby zakrzepowe żył, dlatego stosowanie NLPZ może być szczególnie niebezpieczne u tych chorych.
Opracowano na podstawie wykładu prof. Zbigniewa Gacionga wygłoszonego na konferencji Kontrowersje w reumatologii, kwiecień 2017.
Jako grupa nieselektywne NLPZ są substancjami o różnorodnej budowie chemicznej i odmiennych powinowactwach do izoform COX-1 i COX-2. Często stosowany podział tej grupy oparty na sile wiązania z poszczególnymi wariantami enzymu wyróżnia jeszcze grupę wybiórczych inhibitorów COX-2, które w mniejszym stopniu hamują COX-1 (zalicza się do nich meloksykam i nimesulid). W naszym kraju najczęściej stosowane są pochodne kwasu arylopropionowego (ibuprofen, naproksen, ketoprofen), mające większe powinowactwo do COX-1, i pochodna kwasu arylooctowego (diklofenak), w większym stopniu hamująca COX-2 niż COX-1.
Jeszcze 20 lat temu uważano, że jeśli chory otrzymuje NLPZ, to należy monitorować go pod względem powikłań ze strony przewodu pokarmowego. W związku z tym przemysł farmaceutyczny zaczął poszukiwać takich leków, które oszczędzałyby błonę śluzowa żołądka. Stosowanie NLPZ w RZS zwiększa1,5-2-krotnie ryzyko choroby wieńcowej, 3-krotnie większe ryzyko przebytego zawału serca w chwili rozpoznania RZS, 2-krotnie większe ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, powoduje 2-krotnie większe ryzyko niewydolności serca, częściej choroby naczyń obwodowych oraz udar. Z danych i zaleceń EULAR wynika, że ryzyko chorób sercowo-naczyniowych u chorych z RZS leczonych NLPZ wzrasta 1,5 krotnie. Badanie APPROVE wykazało, że ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów otrzymujących refekoksyb zwiększało się znacznie, dlatego producent wycofał go z produkcji, podobnie jak waldekoksyb, który na zlecenie FDA również został wycofany z produkcji.
Badanie APC i PreSAP potwierdziło możliwość zwiększonego ryzyka u osób przyjmujących większą dawkę celekoksybu, jednak nie większe niż w porównaniu do placebo i do innych NLPZ. Mechanizm toksycznego działania inhibitorów COX-2 na naczynia polega na hamowaniu aktywacji płytek i rozkurczu naczyń. Istnieje bardzo wysokie ryzyko wystąpienia zgonu oraz powikłań u pacjentów z RZS po przebytym zawale serca, którym podaje się NLPZ. Z największej metaanalizy badań wynika, że bezpieczna dawka najbardziej popularnego leku NLPZ – naproksenu wynosi 1000mg/dobę. Należy zaznaczyć, że ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych przy stosowaniu NLPZ występuje nawet u osób zdrowych. Obserwuje się także wysokie ryzyku wystąpienia ponownego epizodu wieńcowego u pacjentów leczonych NLPZ. Stosowanie NLPZ w trakcie infekcji zwiększa 3-4 krotnie ryzyko zawału serca.
Aspiryna a NLPZ
Wiadomo, że przyjmowane co drugi dzień 325 mg aspiryny zmniejsza ryzyko zawału serca o 44%. Jednak u osób przyjmujących NLPZ dłużej niż przez 60 dni w roku obserwuje się istotne zwiększenie ryzyka zawału (OR 2,26). Jeśli czas terapii NLPZ nie przekraczał 60 dni w roku, zwiększone ryzyko zawału nie występuje (OR 1,21). Jeśli pacjent przyjmuje aspirynę (kwas acetylosalicylowy), to powinno to nastąpić co najmniej na 2 godziny przed podaniem NLPZ. Co więcej, Amerykańska Agencja Medyczna nie zaleca stosowania aspiryny u osób, u których nie wystąpił zawał serca w tzw. prewencji pierwotnej. Zalecenia Amerykańskiego Związku Kardiologów mówią o tym, że stosowanie leków z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 należy ograniczyć do sytuacji, gdy nie ma innej rozsądnej alternatywy. Dostępne bez recepty niesteroidowe leki przeciwzapalne nie powinny być stosowane dłużej niż przez 10 dni. Jeśli zaistnieje potrzeba ich dłuższego stosowania, konieczna jest konsultacja lekarza. Za leki szczególnie niebezpieczne uważa się koksyby oraz ibuprofen i diklofenak podawany w dużych dawkach.
Mniej ryzykowne dla serca NLPZ
Małe dawki kwasu acetylosalicylowego są podstawą prewencji wtórnej chorób układu krążenia, bywają także zalecane pacjentom wysokiego ryzyka w ramach prewencji pierwotnej. Kwas acetylosalicylowy ponad 100 razy silniej hamuje COX-1 niż COX-2, co wynika z nieodwracalnej zmiany aktywnego miejsca enzymu. W ten sposób pod wpływem kwasu acetylosalicylowego zostaje trwale upośledzona zdolność płytek krwi do agregacji. Jeśli miejsce aktywne cyklooksygenazy w płytce jest połączone z NLPZ, to nie dochodzi do zablokowania enzymu przez kwas acetylosalicylowy. Ponieważ NLPZ blokują miejsce wiążące w sposób odwracalny, istnieje możliwość, że łączne stosowanie tych leków z kwasem acetylosalicylowym osłabi antyagregacyjne działanie tego ostatniego.
Ryzyku wystąpienia niewydolności serca przy stosowaniu NLPZ poświęcono kilka badań. Celem badania Precision była ocena częstości występowania powikłań ze strony układu krążenia, przewodu pokarmowego i nerek u chorych wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego wymagających długotrwałego stosowania NLPZ z powodu reumatoidalnego zapalenia lub zmian zwyrodnieniowych stawów. W badaniu bezpośrednio porównano trzy leki: celekoksyb, naproksen i ibuprofen. W badaniu udział wzięło 24 081 pacjentów, których losowo przydzielono do przyjmowania celekoksybu (średnia dawka dobowa 209 ± 37 mg), naproksenu (852 ± 103 mg) lub ibuprofenu (2045 ± 246 mg) przez średnio 20,3 ± 16 miesięcy. W trakcie obserwacji 68,8% chorych zaprzestało przyjmowania badanych leków. Pierwotnym punktem końcowym uwzględnionym w badaniu był zgon sercowo-naczyniowy, zgon z powodu powikłań krwotocznych i zawał lub udar niezakończony zgonem. Analiza wyników oparta na zamiarze leczenia (intention- -to-treat) nie wykazała różnic między badanymi NLPZ ani w odniesieniu do określonego pierwotnego punktu końcowego, ani do ryzyka poważnych powikłań sercowo-naczyniowych. Ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego było znacząco niższe u przyjmujących celekoksyb niż u otrzymujących naproksen lub diklofenak. U pacjentów stosujących celekoksyb rzadziej również obserwowano objawy niedokrwistości z powodu niedoboru żelaza. W stosunku do przyjmujących ibuprofen (lecz nie naproksen) u chorych z grupy celekoksybu wystąpiło mniejsze ryzyko powikłań nerkowych oraz hospitalizacji z powodu nadciśnienia tętniczego. Wyniki badania potwierdzają założenie, że celekoksyb nie jest lekiem gorszym niż naproksen czy ibuprofen pod względem ryzyka sercowo-naczyniowego oraz jest bezpieczniejszy dla przewodu pokarmowego.
Badanie Precision nie potwierdziło poglądu, że naproksen jest najbezpieczniejszym dla serca NLPZ, natomiast dowiodło, że celekoksyb w dawce 200 mg/24 h wpływa na serce podobnie jak inne NLPZ, ale stanowi mniejsze zagrożenie dla przewodu pokarmowego. W związku z tym w praktyce medycznej należy przestrzegać dotychczasowych wytycznych nakazujących ostrożne i ograniczone stosowanie leków z tej grupy.
Inne badanie - Scot potwierdziło, że zamiana NLPZ na celekoksyb nie powoduje wzrostu ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, a ostatnie, najnowsze badanie Concern, z kwietnia 2017 r., dowiodło, że celekoksyb jest lepiej tolerowany niż naproksen przez pacjentów z wysokim ryzykiem ze strony układu sercowego i krwawienia z przewodu pokarmowego.
Niesteroidowy leki przeciwzapalne często uważane są przez pacjentów nie jak typowe leki, lecz jak środki przeciwbólowe. W związku z tym, że chorzy na RZS są szczególnie podatni na występowanie chorób współistniejących, takich jak: choroby układu krążenia, choroby naczyniowo-mózgowe, czy choroby zakrzepowe żył, dlatego stosowanie NLPZ może być szczególnie niebezpieczne u tych chorych.
Opracowano na podstawie wykładu prof. Zbigniewa Gacionga wygłoszonego na konferencji Kontrowersje w reumatologii, kwiecień 2017.
